INSULINA

INSULINA (dal latino Insula - isola), un ormone prodotto nelle cellule del pancreas b delle isole di Langerhans. La molecola di insulina umana (mol. M. 5807) consiste di due catene peptidiche (A e B) collegate da due ponti disolfuro; il terzo ponte disolfuro si trova nella catena A (vedere la formula delle lettere, vedere la designazione in Art. Aminoacidi).

E nsulin trovato in tutti i vertebrati. Nei grandi mammiferi, le molecole di insulina differiscono nella composizione amminoacidica solo nelle posizioni 8, 9 e 10 della catena A e nella posizione 30 della catena B (vedere la tabella). Nel pesce, negli uccelli e nei roditori, le differenze nella struttura dell'insulina sono significative.

Insulina - la più popolare
Molecola del XX secolo

Nella storia della chimica, gli eventi si sono verificati, nel loro dramma, assomigliando alla tempesta di una vetta inespugnabile, che gruppi indipendenti di scalatori lungo percorsi diversi stanno cercando di scalare allo stesso tempo. Tutto questo è accompagnato dalla situazione della competizione - chi salirà prima in alto?

La discussione che segue si concentra sulla sintesi dell'insulina - un evento che è diventato un risultato significativo nella scienza chimica. Proprio come prima della vetta del vertice, gli scalatori creano i campi base, intermedi e d'assalto, la sintesi dell'insulina era ben preparata, ma non da coloro che si erano prefissati di conquistare la vetta, ma dal solido lavoro dei ricercatori precedenti. Possiamo dire con sicurezza che la creazione della testa di ponte di origine non è meno impressionante del successivo assalto. L'insulina può essere giustamente definita la molecola più popolare del ventesimo secolo; I nomi di sette (!) Premi Nobel sono associati alla ricerca di questo composto.

Proteine ​​salvavita

A metà del XX secolo. l'insulina era una delle sostanze più intensamente studiate. Il motivo è che è stato possibile spiegare l'origine di una delle malattie più gravi - il diabete. La malattia si verifica quando il corpo non ha abbastanza ormone * di insulina. L'insulina innesca processi che forniscono glucosio (zucchero) alle cellule e stimola anche i meccanismi intracellulari che consentono l'assorbimento del glucosio.

Con la mancanza di insulina, il glucosio non viene consumato dalle cellule, si accumula nel sangue e inizia a penetrare nelle urine attraverso i reni. Elevata glicemia e la sua escrezione nelle urine porta a perdita di peso, minzione eccessiva, costante sensazione di forte sete e fame. Il corpo cerca di compensare la carenza di calorie che perde nelle urine sotto forma di glucosio e inizia a utilizzare riserve di grasso e proteine ​​tissutali (principalmente muscolo). Ci sono affaticamento, sonnolenza, nausea, processi metabolici disturbati, che possono portare a coma diabetico e, se non curati, portano alla morte.

Il diabete si trova nella popolazione di tutti i paesi e tra tutte le razze. La prima descrizione di questa malattia fu fatta circa 3000 anni fa nell'antica India. Sintomi dettagliati della malattia (minzione eccessiva, sete eccessiva e perdita di peso) sono stati descritti in I c. BC La malattia prende il nome dal diabete greco, che significa "attraversare, attraversare" (significa urinare eccessiva).

Lo studio sistematico di questa malattia è durato per più di un secolo. Nel XVII secolo. Il dottore inglese T. Willis ha attirato l'attenzione sul fatto che l'urina nei pazienti con tali sintomi ha un sapore dolciastro (solo un vero scienziato potrebbe effettuare una tale analisi). L'immagine cominciò a chiarire dopo gli esperimenti del fisiologo francese Claude Bernard (1813-1878), in cui osservò i cani con un pancreas rimosso. I suoi esperimenti furono continuati nel 1889 dai fisiologi tedeschi Josef von Mehring e Oskar Minkowski. Hanno rimosso chirurgicamente il pancreas nei cani e poi hanno osservato un brusco aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, la sua comparsa nelle urine e altri segni di diabete. Quindi, hanno provato sperimentalmente il legame tra il pancreas e il diabete.

D. McLeod
(1876-1935)

Alcuni fisiologi hanno suggerito che il pancreas produce una sostanza che promuove l'assorbimento del glucosio nel corpo. Nel 1916, il fisiologo tedesco Charpy-Schafer chiamò questa ipotetica sostanza insulina (dall'isoletta latina, un'isola, poiché i gruppi chiaramente osservati di cellule pancreatiche a questo punto erano chiamati le isole di Langerhans). Quindi era solo un'ipotesi, che in seguito fu pienamente confermata.

F.Banting
(1891-1941)

Nel 1921, tre ricercatori canadesi - Professore di Fisiologia all'Università di Toronto (Canada), John MacLeod, il chirurgo Frederick Banting e il fisiologo Charles Best, riuscirono a isolare l'insulina dal pancreas degli animali da esperimento. I primi esperimenti sull'introduzione del farmaco risultante nei cani con un pancreas rimosso hanno mostrato una significativa riduzione dei livelli di zucchero nel sangue negli animali e un miglioramento del quadro clinico.

Ch.Best
(1899-1978)

L'11 gennaio 1922 (un fatto significativo nella storia della medicina mondiale), al primo paziente fu introdotta un'insulina più pulita e più attiva - un adolescente che soffriva di diabete grave. Dopo l'effetto positivo ottenuto, test simili sono stati eseguiti su molti più pazienti. Una nuova direzione nella scienza medica - terapia ormonale.

Nel 1923, McLeod e Banting ricevettero il premio Nobel in Fisiologia e Medicina "per la scoperta dell'insulina". Il migliore non era incluso nella lista dei vincitori, e Banting gli diede metà del denaro ricevuto (un gesto degno di un vero scienziato).

Nel 1926 fu stabilita la produzione di massa di insulina. Molte migliaia di diabetici, precedentemente condannati a morte, sono stati salvati e potrebbero condurre una vita relativamente normale assumendo regolarmente medicine.

Dalla medicina alla chimica

I fisiologi MacLeod e Banting usavano trattare i pazienti con un estratto del pancreas degli animali. Tuttavia, i chimici sono sempre stati interessati a come è organizzato un particolare composto. L'insulina in forma cristallina fu in grado di ottenere per la prima volta nel 1926 G. Abel. È stato grazie al suo lavoro che è stata gestita la produzione industriale del farmaco. Abel determinò anche la composizione dell'insulina, divenne chiaro che la sostanza è una molecola proteica. Da questo punto in poi, gli studi sull'insulina della medicina vengono trasferiti nel campo della chimica, più precisamente, nelle mani dei biochimici.

F.Senger
(p.1918)

Tutte le opere sopra menzionate hanno preparato una fase cruciale, che ha permesso di scoprire come è organizzata la molecola, che ha attirato l'attenzione di così tanti ricercatori. Questo problema è stato risolto dal biochimico americano Frederick Senger. Inizialmente, ha sviluppato un metodo per identificare i gruppi amminici terminali in una molecola proteica trattandolo in un mezzo alcalino con dinitrofluorobenzene (in seguito questo metodo è diventato classico). Quindi ha letteralmente smontato l'intera molecola dell'insulina e determinato la composizione degli aminoacidi ottenuti utilizzando i metodi più moderni - elettroforesi sviluppata da A.Tizelius (Premio Nobel, 1948) e cromatografia migliorata da A. Martin e R. Sing (premi Nobel, 1952 g). Tuttavia, per stabilire da quale amminoacido viene assemblata la molecola proteica è solo la metà della materia, e meno complicata. La cosa principale - per scoprire la loro sequenza nella catena.

Sanger ha sviluppato un piano in base al quale, con l'aiuto di enzimi appositamente selezionati (catalizzatori biologici), ha effettuato la scissione della catena proteica in piccoli segmenti nelle aree precedentemente designate e quindi ha confrontato la loro composizione. Il lavoro era una combinazione perfetta di logica e abilità sperimentali e nel 1958 lo scienziato ottenne il premio Nobel "per il suo lavoro sulla struttura delle proteine, in particolare l'insulina". Il suo metodo Senger letteralmente perfezionato, nel tempo, il suo metodo è diventato un principio generale per lo studio della struttura delle proteine.

Vincent
Du vigno
(1901-1978)

Allo stesso tempo, notiamo che Sanger, dopo aver applicato costruzioni logiche simili, ma cambiando leggermente il metodo ei reagenti utilizzati, è stato in grado di stabilire una sequenza di frammenti nella struttura della famosa doppia elica del DNA. Per questi studi nel 1980, Senger (con W. Gilbert e P. Berg) ha ricevuto un altro premio Nobel "per il suo contributo alla determinazione della sequenza di basi negli acidi nucleici". Quindi, Sanger è l'unico due volte premio Nobel per la chimica. Nessuno avrebbe potuto immaginare che questi test del DNA avrebbero finalmente aperto una nuova pagina nella chimica dell'insulina, ma questo sarà discusso più avanti.

Dorothy
Crowfoot Hodgkin
(1910-1994)

Il biochimico americano Vincent Du Vigno, che ha studiato l'insulina per diversi anni dopo aver appreso del lavoro di Senger, ha deciso di usare il suo metodo per decifrare la struttura di altri due ormoni (vasopressina e ossitocina). Tuttavia, non solo ha stabilito la struttura, ma ha anche sintetizzato le molecole di questi ormoni. Infatti, fu il primo a poter sintetizzare i polipeptidi naturali. Questo lavoro dello scienziato è stato insignito del premio Nobel nel 1955, ad es. ha ricevuto un premio tre anni prima di Senger, le cui idee lo hanno aiutato a ottenere un risultato così magnifico. Le opere di Du Vigno hanno in realtà aperto la strada alla sintesi dell'insulina.

Nel frattempo, gli studi sull'insulina continuarono. Lo studio delle proprietà terapeutiche dell'insulina ha permesso di stabilire che il suo complesso di zinco di diverse molecole, la cosiddetta Zn-insulina, ha un effetto terapeutico più lungo. La struttura di questo complesso si è rivelata molto complicata (contiene quasi 800 atomi), pertanto sono stati coinvolti metodi di analisi fisico-chimica. Nel 1972, il biofisico inglese Dorothy Crowfoot-Hodgkin (vincitore del Premio Nobel del 1964 per determinare le strutture di sostanze biologicamente attive mediante raggi X) stabilì la struttura tridimensionale di questo complesso estremamente complesso.

Linguaggio semplificato dei biochimici

Prima di considerare la struttura della molecola di insulina, impariamo come i biochimici descrivono le molecole proteiche.

Tutte le proteine ​​sono polimeri le cui catene sono assemblate da frammenti di amminoacidi. Gli amminoacidi sono composti organici contenenti il ​​gruppo amminico NH2 e gruppo carbossilico COOH. Solo gli amminoacidi sono coinvolti nella formazione delle proteine, in cui vi è solo un atomo di carbonio tra il gruppo amminico e il gruppo carbossile. In termini generali, possono essere rappresentati dalla formula H2N - CH (R) -COOH. Il gruppo R collegato ad un atomo di carbonio (quello che si trova tra il gruppo amminico e il gruppo carbossilico) determina la differenza tra gli aminoacidi che costituiscono le proteine. Questo gruppo può essere costituito solo da atomi di carbonio e idrogeno, ma più spesso contiene, oltre a C e H, vari gruppi funzionali. Della varietà di aminoacidi esistenti (teoricamente, il numero di possibili aminoacidi è illimitato), solo venti, i cosiddetti amminoacidi "fondamentali", sono coinvolti nella formazione delle proteine. Per la "costruzione" dell'insulina, la natura usava 16 amminoacidi (dei venti ammissibili) (Tabella 1).

Formula di insulina chimica

L'insulina è una proteina. La sua formula strutturale proposta da Sanger è presentata di seguito. Nell'insulina si distinguono due catene di polipeptidi: una più grande costituita da 30 residui di amminoacidi contenenti due ponti disolfuro e un'altra più breve costituita da 21 residui di amminoacidi contenenti un terzo ponte disolfuro.

La struttura molecolare dell'insulina, isolata dal pancreas di animali di specie diverse, è diversa. Così, nell'insulina di suini e balene, la sequenza di residui di amminoacidi Tre-Ser-Eli sostituisce Ala-Ser-Val tra il ponte disolfuro della piccola catena dell'insulina bovina o Ala-Gly-Val nell'insulina di pecora.

L'insulina umana differisce dall'insulina del maiale in quanto il residuo terminale dell'amminoacido di una lunga catena non è l'alanina, ma la treonina. In insulina di conigli in questa posizione è il residuo di serina. Sebbene queste differenze nella struttura molecolare dell'insulina non influenzino la sua attività biologica, determinano la specie e la specificità immunologica dell'ormone.

L'insulina è quasi insolubile in acqua a pH 5,3-5,4, corrispondente al suo punto isoelettrico. Ha un peso molecolare di 5734. L'insulina reagisce con i cationi bivalenti, specialmente con gli ioni di zinco, nonché con le principali proteine ​​come le protamine e gli istoni. Le molecole di insulina reagiscono l'una con l'altra, formando così aggregati più grandi, il cui peso molecolare è un multiplo di 5734.

Queste reazioni, che sono reversibili, sono accompagnate da un cambiamento nella solubilità dell'insulina. Pertanto, in presenza di ioni di zinco, l'insulina perde la sua solubilità e precipita dalla soluzione in forma cristallina. Lo zinco è una parte essenziale della molecola di insulina; Ogni molecola di ormone contiene 3 atomi di questo metallo.

Gli alcali causano l'inattivazione irreversibile dell'insulina, accompagnata dal rilascio di ammoniaca. L'inattivazione irreversibile dell'insulina si verifica nelle reazioni che distruggono i legami del disolfuro nella molecola dell'ormone. Come altri polipeptidi, l'insulina viene scomposta nel tratto gastrointestinale nei suoi amminoacidi costituenti.

La perdita di alanina, che si trova nell'atomo di carbonio terminale della lunga catena, non influisce sull'attività biologica dell'ormone. Tuttavia, se allo stesso tempo l'acido aspartico situato nell'atomo di carbonio terminale di una catena corta viene scisso, il resto della molecola di insulina risulta inattivo. L'ormone perde anche la sua attività quando acetilante gruppi fenolici o carbossilici e quando iodizing residui di tirosina.

Dì il nome chimico di insulina e formula chimica

La molecola di insulina è formata da due catene polipeptidiche contenenti 51 residui di amminoacidi: la catena A è costituita da 21 residui di aminoacidi, la catena B è costituita da 30 residui di amminoacidi. Le catene polipeptidiche sono collegate da due ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina, il terzo legame disolfuro si trova nella catena A.

La struttura primaria dell'insulina nelle diverse specie varia leggermente, così come la sua importanza nella regolazione del metabolismo dei carboidrati. L'insulina di maiale è la più vicina all'uomo, che differisce da essa con un solo residuo amminoacidico: l'alanina si trova nella posizione 30 dell'insulina B della catena suina e la treonina si trova nell'insulina umana; l'insulina bovina è caratterizzata da tre residui di amminoacidi.

Le catene sono collegate l'una all'altra da due ponti disolfuro (cioè, ciascuno è formato da due atomi di zolfo), e il terzo ponte disolfuro collega gli amminoacidi della catena A che sono distanti l'uno dall'altro. Le catene collegate si piegano parzialmente e si piegano in una struttura globulare, e questa configurazione della molecola ormonale è importante per la manifestazione della sua attività biologica.

insulina

L'insulina (dal latino Insula - isola) è un ormone peptidico che si forma nelle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. Ha un effetto multiforme sul metabolismo in quasi tutti i tessuti. L'effetto principale dell'insulina è ridurre la concentrazione di glucosio nel sangue. Fu inizialmente isolato dagli scienziati canadesi F. Banting e Ch. Best (1921-22).

La molecola di insulina è formata da due catene polipeptidiche contenenti 51 residui di amminoacidi: la catena A è costituita da 21 residui di aminoacidi, la catena B è costituita da 30 residui di amminoacidi. Le catene polipeptidiche sono collegate da due ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina, il terzo legame disolfuro si trova nella catena A.

La struttura primaria dell'insulina nelle diverse specie varia leggermente, così come la sua importanza nella regolazione del metabolismo dei carboidrati. L'insulina di maiale è la più vicina all'uomo, che differisce da essa con un solo residuo amminoacidico: l'alanina si trova nella posizione 30 dell'insulina B della catena suina e la treonina si trova nell'insulina umana; l'insulina bovina è caratterizzata da tre residui di amminoacidi.

La biosintesi di insulina comporta la formazione di due precursori inattivi, preproinsulina e proinsulina, che vengono convertiti in un ormone attivo a seguito di proteolisi sequenziale. La biosintesi della preproinsulina inizia con la formazione di un peptide segnale su polibrosomi associati a ER. Il peptide segnale penetra nel lume dell'ER e dirige la crescita della catena polipeptidica crescente nel lume dell'ER. Dopo la fine della sintesi di preproinsulina, il peptide segnale, che comprende 24 residui di amminoacidi, viene scisso (Figura 11-24).

La Proinsulina (86 residui di amminoacidi) entra nell'apparato di Golgi, dove, sotto l'azione di proteasi specifiche, viene scisso in diversi siti per formare insulina (51 residui di aminoacidi) e un peptide C costituito da 31 residui di amminoacidi.

Insulina e C-peptide in quantità equimolari sono inclusi nei granuli secretori. Nei granuli, l'insulina si combina con lo zinco per formare dimeri ed esameri. I granuli maturi si fondono con la membrana plasmatica e l'insulina e il C-peptide vengono secreti nel liquido extracellulare a seguito di esocitosi. Dopo la secrezione nel sangue, gli oligomeri dell'insulina si disintegrano. T1 / 2 di insulina nel plasma sanguigno è 3-10 minuti, C-peptide - circa 30 minuti.

Il ruolo biologico - L'insulina aumenta drasticamente la permeabilità delle pareti delle cellule muscolari e adipose al glucosio. Poiché tutti i processi di assimilazione del glucosio si verificano all'interno delle cellule e l'insulina promuove il trasporto del glucosio in essi, fornisce l'utilizzo del glucosio da parte dell'organismo, la sintesi del glicogeno (riserva di carboidrati) e il suo accumulo nelle fibre muscolari. Aumentando il flusso di glucosio nelle cellule del tessuto adiposo, l'insulina stimola la formazione di grasso nel corpo. Inoltre, l'insulina stimola la sintesi proteica nella cellula, aumentando la permeabilità delle pareti cellulari degli amminoacidi.

Iperglicemia: aumento dei livelli di zucchero nel sangue.

In uno stato di iperglicemia, l'assorbimento di glucosio aumenta sia nel fegato che nei tessuti periferici. Non appena il livello di glucosio sale, il pancreas inizia a produrre insulina.

L'ipoglicemia è una condizione patologica caratterizzata da una diminuzione della glicemia periferica al di sotto della norma (

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Formula di insulina

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struttura

L'insulina è una proteina costituita da due catene peptidiche A (21 aminoacidi) e B (30 amminoacidi) collegate da ponti disolfuro. In totale, 51 aminoacidi sono presenti nell'insulina umana matura e il suo peso molecolare è 5,7 kDa.

sintesi

L'insulina è sintetizzata nelle cellule beta del pancreas sotto forma di preproinsulina, all'estremità N della quale è la sequenza terminale del segnale 23-amminoacido, che funge da conduttore per l'intera molecola nella cavità del reticolo endoplasmatico. Qui, la sequenza terminale viene immediatamente eliminata e la proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi. In questa fase, la catena A, la catena B e il peptide C sono presenti nella molecola di proinsulina (la connessione è la connessione). Nell'apparato di Golgi, la proinsulina è confezionata in granuli secretori insieme agli enzimi necessari per la "maturazione" dell'ormone. Quando i granuli vengono spostati nella membrana plasmatica, si formano ponti disolfuro, il legante del peptide C (31 amminoacidi) viene tagliato e si forma la molecola finale di insulina. Nei granuli finiti, l'insulina si trova in uno stato cristallino sotto forma di un esamero formato con la partecipazione di due ioni Zn 2+.

Schema di sintesi dell'insulina

Regolazione della sintesi e della secrezione

La secrezione di insulina si verifica continuamente e circa il 50% dell'insulina rilasciata dalle cellule beta non è in alcun modo associata all'assunzione di cibo o ad altre influenze. Durante il giorno, il pancreas rilascia circa 1/5 delle riserve di insulina in esso contenute.

Il principale stimolatore della secrezione di insulina è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 5,5 mmol / l, la massima secrezione raggiunge 17-28 mmol / l. Una caratteristica speciale di questa stimolazione è un aumento bifasico della secrezione di insulina:

  • La prima fase dura 5-10 minuti e la concentrazione ormonale può aumentare di 10 volte, dopo di che la sua quantità diminuisce,
  • La seconda fase inizia circa 15 minuti dopo l'insorgenza dell'iperglicemia e continua per tutto il suo periodo, portando ad un aumento del livello dell'ormone di 15-25 volte.

Più a lungo rimane la concentrazione ematica di glucosio, maggiore è il numero di cellule beta collegato alla secrezione di insulina.

La stimolazione della sintesi dell'insulina avviene dal momento della penetrazione del glucosio nella cellula alla traduzione dell'mRNA dell'insulina. È regolato da un aumento della trascrizione del gene dell'insulina, un aumento della stabilità dell'mRNA dell'insulina e un aumento della traduzione dell'mRNA dell'insulina.

Stimolazione della secrezione di insulina

1. Dopo che il glucosio penetra nelle cellule beta (tramite GluT-1 e GluT-2), è fosforilato da esochinasi IV (glucochinasi, ha una bassa affinità per il glucosio),

2. Successivamente, il glucosio viene ossidato dall'aerobico, mentre il tasso di ossidazione del glucosio dipende linearmente dalla sua quantità,

3. Di conseguenza, viene accumulato ATP, la cui quantità dipende anche direttamente dalla concentrazione di glucosio nel sangue,

4. L'accumulo di ATP stimola la chiusura dei canali ionici K +, che porta alla depolarizzazione della membrana,

5. La depolarizzazione della membrana porta all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e all'afflusso di ioni Ca 2+ nella cellula,

6. Gli ioni Ca 2+ in entrata attivano la fosfolipasi C e attivano il meccanismo di trasporto del segnale fosfolipide calcio con la formazione di DAG e inositolo-trifosfato,

7. La comparsa di inositolo-trifosfato nel citosol apre i canali Ca 2+ nel reticolo endoplasmatico, che accelera l'accumulo di ioni Ca 2+ nel citosol,

8. Un forte aumento della concentrazione di ioni Ca 2+ nella cellula porta al trasferimento di granuli secretori alla membrana plasmatica, alla loro fusione con essa e all'esocitosi di cristalli di insulina maturi verso l'esterno,

9. Successivamente, il decadimento dei cristalli, la separazione degli ioni Zn 2+ e il rilascio di molecole di insulina attive nel flusso sanguigno.

Schema di regolazione intracellulare della sintesi di insulina con la partecipazione di glucosio

Il meccanismo di guida descritto può essere regolato in una direzione o nell'altra sotto l'influenza di numerosi altri fattori, quali amminoacidi, acidi grassi, ormoni gastrointestinali e altri ormoni, regolazione nervosa.

Degli aminoacidi, la lisina e l'arginina influenzano in modo significativo la secrezione dell'ormone. Ma da soli, quasi non stimolano la secrezione, il loro effetto dipende dalla presenza di iperglicemia, vale a dire gli amminoacidi potenziano solo l'azione del glucosio.

Gli acidi grassi liberi sono anche fattori che stimolano la secrezione di insulina, ma anche solo in presenza di glucosio. Quando l'ipoglicemia hanno l'effetto opposto, sopprimono l'espressione del gene dell'insulina.

È secrezione logico positivo della sensibilità all'insulina all'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale - incretins (enteroglyukagona e polipeptide inibitorio gastrico), colecistochinina, secretina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico.

Aumentando la secrezione di insulina con esposizione prolungata all'ormone somatotropico, ACTH e glucocorticoidi, estrogeni, progestinici è clinicamente importante e in una certa misura pericoloso. Ciò aumenta il rischio di esaurimento delle cellule beta, una diminuzione della sintesi di insulina e l'insorgenza di diabete mellito insulino-dipendente. Questo può essere osservato quando si utilizzano questi ormoni in terapia o in patologie associate alla loro iperfunzione.

La regolazione nervosa delle cellule beta pancreatiche include la regolazione adrenergica e colinergica. Qualsiasi stress (sforzo emotivo e / o fisico, ipossia, ipotermia, lesioni, ustioni) aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico e inibisce la secrezione di insulina a causa dell'attivazione di α2-recettori adrenergici. D'altra parte, la stimolazione di β2-l'adrenorecettore porta ad un aumento della secrezione.

La secrezione di insulina è anche controllata da n.vagus, che a sua volta è controllato dall'ipotalamo, che è sensibile alla concentrazione di glucosio nel sangue.

bersaglio

Gli organi bersaglio dell'insulina comprendono tutti i tessuti che hanno recettori per questo. I recettori dell'insulina si trovano in quasi tutte le cellule eccetto le cellule nervose, ma in quantità diverse. La loro maggiore concentrazione si osserva sulla membrana degli epatociti (100-200 migliaia per cellula) e sugli adipociti (circa 50.000 per cellula), la cellula muscolare scheletrica ha circa 10.000 recettori e globuli rossi - solo 40 recettori per cellula.

Le cellule nervose non hanno recettori dell'insulina che semplicemente non penetrano nella barriera β.

Meccanismo di azione

Il recettore dell'insulina è una glicoproteina costruita da due dimeri, ognuno dei quali è costituito da subunità α- e β, (αβ)2. Entrambe le subunità sono codificate da un gene del cromosoma 19 e sono formate come risultato della proteolisi parziale di un singolo precursore. L'emivita del recettore è di 7-12 ore.

Quando l'insulina si lega al recettore, la conformazione del recettore cambia e si legano l'un l'altro, formando microaggregati.

Il legame dell'insulina al recettore avvia una cascata enzimatica di reazioni di fosforilazione. Prima di tutto, residui di tirosina autofosforilati sul dominio intracellulare del recettore stesso. Questo attiva il recettore e porta alla fosforilazione dei residui di serina su una specifica proteina chiamata substrato del recettore dell'insulina (SIR, o più spesso l'IRS dal substrato del recettore dell'insulina inglese). Esistono quattro tipi di IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Anche i substrati del recettore dell'insulina includono le proteine ​​Grb-1 e Shc, che differiscono dalla sequenza di amminoacidi IRS.

Ulteriori eventi sono divisi in due direzioni:

1. Reazioni associate all'attività degli enzimi della chinasi MAP - in generale, controllano l'attività della cromatina.

2. I processi associati con l'attivazione di phosphoinositol-3-kinases - controllano principalmente le reazioni metaboliche. Ciò include anche i processi che regolano l'attività dei trasportatori di glucosio e l'assorbimento di glucosio da parte delle cellule.

Tuttavia, tale suddivisione è condizionata, poiché nella cella sono presenti enzimi sensibili all'attivazione di entrambi i percorsi a cascata.

Reazioni associate all'attività del fosfatidilinositolo-3-chinasi

Dopo l'attivazione, la proteina IRS e un certo numero di proteine ​​ausiliarie contribuiscono alla fissazione dell'enzima eterodimero fosfoinositolo-3-chinasi contenente p85 normativo (il nome deriva dalla proteina MM 85 kDa) e la subunità catalitica p110 sulla membrana. Questa fosfolasi della membrana fosforila membrana fosfatidil inositolo fosfato in terza posizione al fosfatidil inositolo-3,4-difosfato (PIP2) e prima del fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3). Considerato un pip3 può agire come un'ancora di membrana per altri elementi sotto l'azione dell'insulina.

Effetto della fosfatidilinositol-3-chinasi sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato

Dopo la formazione di questi fosfolipidi, viene attivata la protein chinasi PDK1 (proteina chinasi 3-fosfoinositide dipendente) che, insieme alla chinasi della proteina del DNA (DNA-PK, protein chinasi dipendente dal DNA inglese, DNA-PK), due volte fosforila proteina chinasi B (spesso chiamata anche AKT1, inglese RAC-alfa serina / treonina-proteina chinasi), che è collegato alla membrana tramite PIP3.

La fosforilazione attiva la proteina chinasi B (AKT1), lascia la membrana e si sposta nel citoplasma e nel nucleo cellulare, dove fosforila numerose proteine ​​bersaglio (più di 100 pezzi), che forniscono un'ulteriore risposta cellulare:

Meccanismo di fosfoinositolo dell'azione dell'insulina
  • in particolare, è l'azione della proteina chinasi B (AKT1) che porta al movimento dei trasportatori di glucosio GluT-4 sulla membrana cellulare e all'assorbimento del glucosio da parte di miociti e adipociti.
  • inoltre, ad esempio, la proteina attiva chinasi B (AKT1) fosforila e attiva la fosfodiesterasi (PDE), che idrolizza il cAMP in AMP, con il risultato che la concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio diminuisce. Poiché con la partecipazione di cAMP, la proteina chinasi A viene attivata, che stimola la glicogeno TAG-lipasi e fosforilasi, come risultato dell'insulina negli adipociti, la lipolisi viene soppressa e nel fegato la glicogenolisi viene interrotta.
Reazioni di attivazione della fosfodiesterasi
  • Un altro esempio è l'azione della proteina chinasi B (AKT) sulla glicogeno sintasi chinasi. La fosforilazione di questa chinasi la inattiva. Di conseguenza, non è in grado di agire sul glicogeno sintetasi, di fosforilare e inattivarlo. Pertanto, l'effetto dell'insulina porta alla ritenzione di glicogeno sintasi in una forma attiva e alla sintesi di glicogeno.

Reazioni associate all'attivazione del pathway della chinasi MAP

All'inizio dello spiegamento di questo percorso, la proteina Shc entra in vigore (eng Src (omologia 2 contenente) proteina trasformante 1), che si lega al recettore insulinico attivato (autofosforilato). Successivamente, la proteina Shc interagisce con la proteina Grb (la proteina legata al recettore del fattore di crescita) e la costringe a unirsi al recettore.

Anche nella membrana è presente costantemente la proteina Ras, che si trova in uno stato calmo associato al PIL. Nelle vicinanze della proteina Ras ci sono proteine ​​"ausiliarie" - GEF (fattore di scambio GTF in inglese) e SOS (figlio di sette senza cervello) e proteine ​​GAP (fattore di attivazione GTPase).

La formazione del complesso proteico Shc-Grb attiva il gruppo GEF-SOS-GAP e porta alla sostituzione del PIL mediante GTP nella proteina Ras, alla sua attivazione (complesso Ras-GTP) e alla trasmissione del segnale alla chinasi di proteina Raf-1.

Quando attiva la proteina chinasi Raf-1, si attacca alla membrana plasmatica, fosforila ulteriormente chinasi su residui di tirosina, serina e treonina e interagisce anche con il recettore dell'insulina.

Successivamente, Raf-1 attivato fosforila (attiva) la chinasi di proteina MAPK (chinasi di proteina attivata dal mitogeno inglese, chiamato anche MEK, inglese MAPK / ERK chinasi), che fosforila l'enzima MAPK (oppure ERK, inglese extracellulare signal-chinasi ). Dopo l'attivazione, MAPK direttamente o tramite ulteriori chinasi

  • fosforila proteine ​​del citoplasma, ad esempio fosfolipasi A2, causando la comparsa dell'acido arachidonico e dei suoi effetti, o ribosomal chinasi, attivando il processo di traduzione,
  • attiva la fosfatasi proteica, portando alla defosforilazione di molti enzimi. Ad esempio, la protein chinasi pp90S6 attivata nel fosfatasi della fosforilazione della fosforilazione del pathway RAS-MAP associata ai granuli di glicogeno. Dopodiché, la già attiva fosfatasi proteica defosforila e attiva la glicogeno sintasi, defosforila e inattiva la fosforilasi chinasi e la glicogeno fosforilasi, terminando la glicogenolisi.
  • trasmette il segnale dell'insulina al nucleo, MAPK autonomamente fosforila e attiva un numero di fattori di trascrizione, garantendo la lettura di alcuni geni importanti per la divisione e altre risposte cellulari.
Percorso dipendente dalla MAP per gli effetti dell'insulina

Una delle proteine ​​associate a questo meccanismo è il fattore di trascrizione CREB (proteina di legame degli elementi di risposta CAMP). Nello stato inattivo, il fattore è defosforilato e non influenza la trascrizione. Sotto l'azione di attivare i segnali, il fattore si lega a certe sequenze CRE di DNA (elementi di risposta CAMP), rafforzando o indebolendo la lettura di informazioni dal DNA e la sua implementazione. Oltre alla via MAP-chinasi, il fattore è sensibile alle vie di segnalazione associate alla protein chinasi A e alla calcio-calmodulina.

Di conseguenza, l'avvio della via MAP chinasi porta preferenzialmente alla regolazione dell'espressione di vari geni insulino-dipendenti, proliferazione cellulare e crescita cellulare.

La velocità degli effetti dell'insulina

Gli effetti biologici dell'insulina sono divisi per il tasso di sviluppo:

Effetti molto veloci (secondi)

Questi effetti sono associati ai cambiamenti nei trasporti transmembrana:

1. Attivazione di Na + / K + -ATPasi, che provoca il rilascio di ioni Na + e l'ingresso di ioni K + nella cellula, che porta all'iperpolarizzazione delle membrane delle cellule insulino-sensibili (eccetto gli epatociti).

2. Attivazione dello scambiatore Na + / H + sulla membrana citoplasmatica di molte cellule e l'uscita dalla cellula degli ioni H + in cambio di ioni Na +. Questo effetto è importante nella patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito di tipo 2.

3. Inibizione della membrana Ca 2+ -ATPasi porta a un ritardo degli ioni Ca 2+ nel citosol della cellula.

4. Esci sulla membrana di miociti e adipociti dei trasportatori di glucosio GluT-4 e un aumento di 20-50 volte il volume del trasporto di glucosio nella cellula.

Effetti rapidi (minuti)

Gli effetti rapidi sono cambiamenti nei tassi di fosforilazione e defosforilazione degli enzimi metabolici e delle proteine ​​regolatrici. Di conseguenza, l'attività aumenta.

  • glicogeno sintasi (stoccaggio del glicogeno),
  • glucochinasi, fosfofuctokinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • piruvato deidrogenasi (ottenendo acetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduttasi (sintesi del colesterolo),
  • acetil-SCA-carbossilasi (sintesi degli acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),
  • fosfodiesterasi (cessazione degli effetti di mobilizzare ormoni adrenalina, glucagone, ecc.).

Effetti lenti (da minuti ad ore)

Gli effetti lenti sono il cambiamento nel tasso di trascrizione dei geni delle proteine ​​responsabili del metabolismo, per la crescita e la divisione delle cellule:

1. Induzione della sintesi enzimatica

  • glucochinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • ATP-citrato liasi, acetil-SCA-carbossilasi, acido grasso sintasi, citosolico malato deidrogenasi (sintesi di acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),

2. Repressione della sintesi di mRNA, ad esempio, per FEP-carbossichinasi (gluconegogenesi).

3. Aumenta la fosforilazione sierica della proteina ribosomiale S6, che supporta i processi di traduzione.

Effetti molto lenti (ore-giorno)

Effetti molto lenti realizzano la mitogenesi e la riproduzione cellulare. Ad esempio, questi effetti includono

1. Miglioramento nel fegato della sintesi della somatomedina, dipendente dall'ormone della crescita.

2. Aumentare la crescita cellulare e la proliferazione in sinergia con la somatomedina.

3. Transizione di cellule dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

patologia

ipofunzione

Diabete mellito insulino-dipendente e non insulino-dipendente.

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insulina
Parte I.
La struttura e la funzione dell'insulina.

Nei precedenti articoli della serie Diabetes, abbiamo esaminato le cause di questa malattia e i cambiamenti metabolici che lo accompagnano. Nella maggior parte dei casi, il diabete si sviluppa con insulino-carenza o con resistenza alla sua azione. Circa il 10% dei pazienti ha il diabete mellito di tipo I, cioè il diabete mellito di tipo I insulino-dipendente (IDDM), una malattia autoimmune causata dalla distruzione (disfunzione) delle cellule pancreatiche delle isole pancreatiche [1] responsabili della biosintesi dell'insulina nel corpo umano.

1. Funzioni biologiche dell'insulina

L'insulina è un ormone polipeptidico che svolge un ruolo chiave nell'integrazione dell'uso di sostanze combustibili. La caratteristica generale della funzione dell'insulina è che nei muscoli, nel fegato e nel tessuto adiposo aumenta l'anabolico e inibisce i processi catabolici. In particolare, l'insulina aumenta la velocità di sintesi di glicogeno, acidi grassi, proteine ​​e stimola anche la glicolisi. È importante stimolare la penetrazione del glucosio, un certo numero di altri zuccheri e anche amminoacidi nelle cellule muscolari e nel tessuto adiposo. Promuovendo l'ingresso del glucosio in queste cellule, l'ormone riduce il suo contenuto nel sangue (il cosiddetto effetto ipoglicemico). L'insulina inibisce i processi catabolici come la scissione del glicogeno e del grasso neutro [1]. Inoltre inibisce la glicogenesi riducendo il livello dell'attività enzimatica del piruvato carbossilasi e del fruttosio-1,6-bisfosfatasi. È stato anche dimostrato che l'insulina aumenta l'attività di piruvato deidrogenasi, acetil CoA carbossilasi e glicerolo fosfato acetiltransferasi [2]. L'azione dell'insulina è molto diversa dall'azione di adrenalina e glucagone [1]. Il più potente neurotrasmettitore che stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule B è l'acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni del nervo vago. La secrezione avvia il legame sulla superficie cellulare dell'acetilcolina o carbamilcolina con i recettori colinergici muscarinici, che sono collegati tramite le proteine ​​G alla fosfolipasi C, che genera Ca2 + dal fosfatidilinositolo-4,5-bis-fosfato mobilizzando Ca2 + dai pool intracellulari e diacilglicerolo; quest'ultimo funziona come attivatore della proteina chinasi C. Gli autori [3] hanno anche scoperto che il cibo dopo la stimolazione della trasformazione metabolica indirettamente trasmette un segnale alle cellule b, che aumenta nettamente la sensibilità all'apparato di secrezione di Ca2 + e, apparentemente, associato all'attivazione delle protein chinasi.

2. Ormoni del pancreas.

È già stato notato sopra che nel corpo umano l'insulina viene sintetizzata nelle cellule B delle isole pancreatiche di Langerhans. Il pancreas, infatti, è costituito da due organi diversi, uniti in un'unica struttura morfologica. La massa principale delle cellule pancreatiche svolge una funzione esocrina, secernendo nel lume del duodeno gli enzimi e gli ioni necessari per i processi di digestione. La ghiandola endocrina comprende 1 - 2 milioni di isole di Langerhans, che rappresentano l'1-2% della massa totale del pancreas. L'apparato delle isole pancreatiche secerne almeno quattro ormoni: insulina, glucagone, somatostatina e polipeptide pancreatico. Inoltre, ogni tipo di cellula è responsabile della sintesi di un solo tipo di ormone (vedi tabella 1).

Questi ormoni vengono rilasciati nella vena pancreatica, che scorre nella vena porta, che è molto importante perché il fegato funge da bersaglio principale per l'insulina e il glucagone. Il ruolo principale di questi due ormoni è ridotto alla regolazione del metabolismo dei carboidrati, ma influenzano anche molti altri processi. La somatostatina è stata identificata per la prima volta nell'ipotalamo come un ormone che sopprime la secrezione dell'ormone della crescita. Tuttavia, nel pancreas la sua concentrazione è maggiore che nell'ipotalamo. Questo ormone è anche coinvolto nella regolazione locale della secrezione di insulina e glucagone. Il polipeptide pancreatico colpisce la secrezione gastrointestinale.

3. Cronologia di apertura

Nel 1889, Mering e Minkowski, rimuovendo il pancreas, ricevettero diabete sperimentale in un cane con sviluppo di glicosuria, acetonuria, iperglicemia, crescente debolezza e grave esaurimento, che portò alla morte dell'animale. Nel 1892, Minkowski, trapiantando il proprio pancreas sotto la pelle di un cane, ritardò lo sviluppo del diabete, i cui sintomi comparvero rapidamente dopo la rimozione dell'innesto. LV Shabad (1889) ha ricevuto una forma lieve di diabete in un cane dopo la parziale rimozione del pancreas, seguita dal caricamento dell'animale con zucchero. Inoltre, il suggerimento di una stretta connessione tra gli isolotti di Langerhans e il diabete fu espresso da de Meyer nel 1909 e Sharpay-Schaffer nel 1917, ma solo nel 1921 a Toronto, Banting e Best lo dimostrarono. Estraendo il tessuto pancreatico di un vitello appena nato con etanolo, hanno isolato un determinato fattore e, dopo aver introdotto la preparazione risultante in un cane depancreatizzato (con un pancreas rimosso) con segni clinici di diabete, sono riusciti a normalizzare la glicemia. Questo fattore, che ha un potente effetto ipoglicemico, è stato chiamato insulina. È stato presto scoperto che l'insulina contenuta nelle isole del pancreas di bovini e suini è anche attiva nell'uomo. Nel gennaio 1922, l'insulina è stata inizialmente utilizzata per il trattamento di pazienti con diabete. L'insulina bovina e suina può essere facilmente ottenuta in grandi quantità, condizione essenziale per uno studio biochimico di successo. È stata l'insulina la prima proteina ad attività ormonale dimostrata, la prima proteina ottenuta in forma cristallina (Abel, 1926), la prima proteina in cui è stata stabilita la sequenza di amminoacidi (Sanger et al, 1955), la prima proteina sintetizzata con metodi chimici (Du et al., Zahn; Katsoyanis, 1964). Fu per l'insulina che fu mostrato per la prima volta che una molecola può essere sintetizzata come un precursore più grande (Steiner et al, 1967). Inoltre, l'insulina è stata la prima proteina ottenuta per scopi commerciali utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante. Ma, nonostante tutto questo impressionante "primato", il meccanismo di azione dell'insulina a livello molecolare è meno ben compreso che per la maggior parte degli ormoni.

4. Biosintesi di insulina

La proinsulina è sintetizzata nel reticolo endoplasmatico ruvido delle cellule B delle isole di Langerhans del pancreas come precursore - preproinsulina (peso molecolare 11.500 Da). La sequenza leader, composta da 23 residui di amminoacidi, dirige la molecola precursore all'apparato di Golgi e vi è scissa. Come risultato, viene formata una molecola di proinsulina (peso molecolare 9000 Da), adottando la conformazione necessaria per la corretta formazione di ponti disolfuro. Quindi, la proinsulina viene scissa in insulina, peptide C e due dipeptidi (coppie cationiche riconosciute dall'enzima tripsino-simile) e depositati nei granuli secretori. Inoltre, il contenuto di questi granuli viene secreto nella vena epatica. Le normali cellule b secernono, oltre all'insulina, una quantità equimolare di peptide C e, secondo i dati pubblicati [2, 3], dal 2 al 3% di proinsulina e suoi derivati ​​(prodotti di proteolisi incompleta di proinsulina). Prima di entrare nel sistema circolatorio periferico, l'insulina e il C-peptide entrano nel fegato, dove il 50% dell'insulina si degrada, mentre il C-peptide non è esposto a nessun effetto.

5. Struttura e alcune proprietà fisico-chimiche dell'insulina.

La molecola di insulina è un polipeptide costituito da due catene (Figura 1): A e B; le catene di insulina sono legate covalentemente da due legami disolfuro A7-B7 e A20-B19. Anche nella molecola di insulina c'è un altro legame disolfuro nella catena A: A6-A11 [4]. La localizzazione di tutti e tre i ponti di disolfuro è costante e le catene A e B in rappresentanti della maggior parte delle specie hanno rispettivamente 21 e 30 residui di amminoacidi. In entrambe le catene, in molte posizioni ci sono sostituzioni di amminoacidi che non influenzano l'attività biologica dell'ormone, tuttavia le più comuni sono le sostituzioni nelle posizioni 8, 9 e 10 della catena A (vedi Tabella 2). Da ciò ne consegue che questo sito è molto probabilmente non critico per l'attività biologica dell'insulina.

Fig. 1. Struttura dei legami disolfuro nella molecola di insulina.

D'altra parte, alcune regioni e regioni della molecola sono altamente conservate. Questi includono:

1. posizioni di tre ponti di disolfuro;

2. residui idrofobi nella porzione C-terminale della catena B;

3. Parti C e N-terminali della catena A. L'uso di modificazioni chimiche e sostituzioni di singoli residui di amminoacidi in queste aree ha aiutato a identificare la struttura del centro attivo dell'insulina. Una regione idrofobica situata al C-terminale della catena B è anche coinvolta nella dimerizzazione dell'insulina.

Lo zinco, la cui concentrazione nelle cellule B degli isolotti di Langerhans raggiunge valori elevati, forma complessi con insulina e proinsulina. Le insuline di tutti i vertebrati formano dimeri usando legami idrogeno tra i gruppi peptidici di residui B24 e B26 di due monomeri, che a concentrazioni elevate, a loro volta, vengono riorganizzati in esameri contenenti ciascuno due atomi di zinco. La presenza di una struttura così altamente ordinata ha notevolmente facilitato lo studio della struttura cristallina dell'insulina. A concentrazioni fisiologiche, l'insulina è in forma monomerica.

Durante la riduzione dei legami disolfuro e la loro successiva ossidazione, la struttura terziaria non viene praticamente ripristinata (resa molto bassa) [1]. Ciò è dovuto alla presenza del pro-ormone - proinsulina, la cui catena polipeptidica comprende una sequenza di 30-35 amminoacidi, che è assente in insulina. Questo è un peptide legante (C-peptide dal legame inglese - legame); che si trova tra l'estremità carbossilica della catena B e l'estremità N della catena A dell'insulina futura. Come previsto, la proinsulina ha la capacità di formare legami adeguatamente disolfuro dopo il trattamento con agenti riducenti e successiva riossidazione. Dopo la chiusura dei ponti disolfuro, che stabilizzano la molecola di proinsulina nel suo complesso, una speciale proteinasi tipo "taglia" il peptide C [5]. Punto di azione di proteasi predeterminata due fattori - la struttura spaziale e la presenza di proinsulina nella sua catena polipeptidica di due segnali - due coppie di amminoacidi cationici, ubicata nella sequenza come segue: B-chain - Arg Arg - C peptide - Lys Arg - A-catena

L'elaborazione di proteasi simile a tripsina come un tale precursore riconosce coppie di amminoacidi con gruppi laterali cationici come Arg-Arg e Lys-Arg e scinde il legame peptidico al C-terminale di tali coppie. Il risultato sarà formata lungo la C-peptide con sequenza Lys-Arg al C-terminale e collegati da ponti disolfuro catene A e B. Inoltre, la catena C-terminale B saranno due residuo di arginina, che è il passo scissione finale di ottenere la forma attiva dell'ormone. Questo processo viene eseguito da una carbossipeptidasi metallo-dipendente specializzata (ad esempio, carbossipeptidasi B) [5].

6. Significato biomedico dell'insulina.

L'insulina in molti modi può servire da modello per gli ormoni peptidici. Fu il primo degli ormoni di questo gruppo ad essere ottenuto in forma purificata, cristallizzato e sintetizzato chimicamente e con metodi di ingegneria genetica. Lo studio delle modalità della sua biosintesi portò alla creazione del concetto di propeptidi. E 'particolarmente importante che l'insulina è di grande importanza come agente farmacologico come più di cinque per cento della popolazione nei paesi sviluppati soffre di diabete insulino-dipendente (tipo I diabete), e circa lo stesso numero di persone che sono predisposti alla malattia.

Come già accennato, la base del diabete mellito insulino dipendente è deficit di insulina associato sia con la sua assenza (disturbi nella sintesi di un precursore o modificazioni post-traslazionali), o per la resistenza ai suoi effetti (per esempio, tipo insulina A, come illustrato in cambiamenti geneticamente determinate nella struttura del recettore dell'insulina portando a una violazione del legame delle cellule ormonali). Ogni anno aumenta il numero di pazienti che necessitano di iniezioni regolari di insulina esogena. A questo proposito, è necessario produrre questo ormone in quantità sufficiente. Il prossimo articolo di questa serie sarà dedicato ai metodi di produzione biotecnologica dell'insulina umana.

Autore dell'articolo: Voyushin K.E.

Elenco di referenze:

  1. Biochimica. / Strayer L. / / Moscow, World, 1985.
  2. Biochimica umana. / Murray R., Grenner D., Mayes P., Rodwell V. / / Moscow, World, 1993.
  3. Eventi di trasduzione del segnale nella regolazione dell'insulina. / Biden T. J. // Proc. Austral. Physiol. e Pharmacol. Soc., 1997 - 28, No. 1 p. 84.
  4. Biologia molecolare della cellula / Alberts B., Bray D., Lewis J., Reff M., Roberts K., Watson J. / Moscow, Mir, 1994.
  5. Biologia molecolare. La struttura e la funzione delle proteine ​​/ Stepanov V. M. / / Moscow, High School, 1996.

insulina

Struttura chimica

Insulina - (dal latino Insula - isola) - un ormone peptidico, si forma nelle cellule beta delle isole pancreatiche di Langerhans. La molecola di insulina è costituita da due catene di polipeptidi, che comprendono 51 residui di amminoacidi: la catena A è costituita da 21 residui di aminoacidi, la catena B è costituita da 30 residui di amminoacidi. Le catene polipeptidiche sono collegate da due ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina, il terzo legame disolfuro è nella catena A.

La struttura primaria dell'insulina in diverse specie biologiche presenta alcune differenze, proprio come differisce il suo ruolo nella regolazione del metabolismo dei carboidrati. Più simili all'insulina di maiale umana, differiscono in un residuo amminoacidico: nella posizione 30 della catena B dell'insulina suina è l'alanina e nell'insulina umana - treonina; l'insulina bovina si differenzia per tre residui di amminoacidi.

Le catene sono collegate l'una all'altra attraverso due ponti disolfuro (si scopre che ciascuno è formato da due atomi di zolfo) e il terzo ponte disolfuro funge da collegamento tra gli amminoacidi della catena A distanti l'uno dall'altro. Le catene collegate si piegano leggermente e si piegano in una struttura globulare, è questa configurazione della molecola di ormone che è importante per la manifestazione della sua attività biologica.

Colpisce in modo significativo lo scambio in quasi tutti i tessuti. Con la sua struttura chimica, questo composto è da qualche parte tra i polipeptidi e le proteine. L'insulina si forma nel pancreas di animali e umani. Nelle cellule beta del pancreas, l'insulina è formata da un precursore - proinsulina, un polipeptide di 84 residui di aminoacidi che non esibiscono attività grammentale. L'insulina è un agente specifico che tende ad abbassare lo zucchero, regola anche il metabolismo dei carboidrati; influenza l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti e aiuta a trasformarsi in glicogeno, facilita anche la penetrazione del glucosio nelle cellule dei tessuti. L'insulina non è solo l'effetto ipoglicemico osservato, ha una serie di altri effetti: influenza l'aumento delle riserve di glicogeno nei muscoli, ha un effetto stimolante sulla sintesi del peptide, riduce il consumo di proteine. In alcuni sport, questo farmaco è apprezzato per il fatto che ha un effetto anabolico pronunciato.

Sfondo storico

La funzione principale dell'insulina è di fornire alle cellule del corpo un importante materiale energetico: il glucosio.

Nel caso in cui vi sia una carenza di insulina, le cellule non hanno la capacità di assorbire il glucosio, c'è un processo di accumulo nel sangue, e i tessuti e gli organi sono suscettibili alla carenza di energia. Con la mancanza di insulina, una malattia molto grave (diabete) può iniziare a svilupparsi.

Fino all'inizio del XX secolo. i pazienti diabetici sono deceduti a causa della malattia, a causa dello sviluppo di complicazioni causate dalla malattia, quasi nessuno ha vissuto più di 5-7 anni dopo l'insorgenza della malattia.

Solo alla fine del 19 ° secolo il pancreas ha avuto un ruolo nello sviluppo del diabete mellito. Nel 1869, a Berlino, il ventiduenne Paul Langergans, essendo studente di medicina all'epoca, condusse ricerche usando un microscopio per la struttura del pancreas. Notò cellule sconosciute che creavano gruppi distribuiti uniformemente in tutta la ghiandola. Nonostante questo, la funzione di queste cellule, che in seguito furono chiamate dallo studente come isole di Langerhans, continuò a essere inesplorata.

Qualche tempo dopo, Ernst Lako ha ipotizzato che il pancreas sia coinvolto nei processi digestivi. Nel 1889, il fisiologo tedesco Oscar Minkowski cercò di dimostrare che questa affermazione non aveva nulla a che vedere con la realtà. A tal fine, ha avviato un esperimento in cui ha rimosso la ghiandola da un cane sano. Un paio di giorni dopo l'inizio dell'esperimento, l'assistente di Minkowski, che monitorava lo stato degli animali da laboratorio, notò che molte mosche erano volate sull'urina del cane sperimentale.

Condotto uno studio delle urine, durante il quale è stato trovato che un cane che non ha un pancreas, con l'urina secerne lo zucchero. Questa è stata la prima osservazione che indica che esiste una connessione tra il lavoro del pancreas e lo sviluppo del diabete. Nel 1901, Eugene Opie dimostrò che il diabete si sviluppa a causa di disturbi nella struttura del pancreas (distruzione completa o parziale delle isole di Langerhans).

Il primo a isolare l'insulina e ad applicarlo con successo per curare i pazienti era un fisiologo canadese, Frederick Banting. Ha cercato di creare una cura per il diabete a causa del fatto che due dei suoi amici sono morti a causa della malattia. Ancor prima di questo, molti ricercatori che hanno compreso il ruolo del pancreas nello sviluppo del diabete mellito, hanno tentato di isolare una sostanza che influenza il livello di zucchero nel sangue. Sfortunatamente, tutti i tentativi falliti.

Ciò era in parte dovuto al fatto che gli enzimi pancreatici (principalmente tripsina) riuscivano a decomporre almeno parzialmente le molecole di proteina insulinica prima che potessero essere isolate dall'estratto di tessuto ghiandolare. Nel 1906, Georg Ludwig Zeltser riuscì a raggiungere un certo successo nel ridurre il livello di glucosio nel sangue dei cani sperimentali ricorrendo all'estratto pancreatico, ma non riuscì a continuare il suo lavoro. Scott ha lavorato presso l'Università di Chicago nel 1911 con un estratto acquoso del pancreas, ha notato una leggera diminuzione della glicosuria negli animali da esperimento. A causa del fatto che il project manager non era in grado di convincere dell'importanza della ricerca, sono stati fermati.

Lo stesso effetto raggiunse Israele Kleiner nel 1919, non riuscì a finire il suo lavoro, dall'inizio della Prima Guerra Mondiale.

Un'opera simile nel 1921 fu pubblicata dal professore di fisiologia della Scuola di Medicina rumena Nicola Paulesco. Molti ricercatori, non solo in Romania, ritengono che questo scienziato sia stato il pioniere dell'insulina. Nonostante questo, il merito dell'assegnazione dell'insulina, così come il suo uso di successo appartiene appunto a Frederick Banting.

Banting ha lavorato come docente presso il Dipartimento di Anatomia e Fisiologia presso un'università canadese, ed era diretto dal professor John MacLeod, che a quel tempo era considerato un grande specialista in problemi legati al diabete. Banting cercò di raggiungere l'atrofia del pancreas legando i suoi dotti escretori (canali) per 6-8 settimane, mantenendo inalterate le isole di Langerhan dagli effetti degli enzimi pancreatici e ottenendo un estratto puro delle cellule di queste isole.

Per condurre questo esperimento erano necessari un laboratorio, assistenti e cani sperimentali, ma non era questo il caso di Banting.

Per aiuto, si rivolse al professor John MacLeod, che era ben consapevole di tutti i precedenti fallimenti con gli ormoni pancreatici. A questo proposito, si è prima rifiutato di Banting. Nonostante ciò, Banting continuò a persistere e nella primavera del 1921 di nuovo chiese a MacLeod di dare il permesso di lavorare in laboratorio per almeno due mesi. A causa del fatto che era allora che MacLeod intendeva andare in Europa, rispettivamente, il laboratorio era libero, ha dato il suo consenso. Come assistente, Banting ricevette uno studente del quinto anno, Charles Best, che era esperto in metodi per determinare la glicemia e l'urina.

Per condurre un esperimento che richiede grandi spese, Banting vendette quasi tutto ciò che aveva.

Diversi cani sono stati legati con i dotti del pancreas e hanno iniziato ad aspettare la sua atrofia. Il 27 luglio 1921, un estratto di pancreas atrofizzato fu somministrato a un cane senza pancreas e che era in precoma. Poche ore dopo, il cane ha mostrato una diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue e di urina e l'acetone è scomparso.

Quindi l'estratto pancreatico è stato iniettato una seconda volta e ha vissuto per altri 7 giorni. È probabile che sarebbe possibile prolungare la vita del cane per qualche tempo, ma i ricercatori avevano esaurito l'estrazione. Ciò era dovuto al fatto che l'ottenimento di insulina dal pancreas di cani è un lavoro molto laborioso e lungo.

Inoltre, Banting e Best cominciarono a estrarre un estratto dal pancreas dei vitelli non ancora nati, che non aveva ancora iniziato a produrre enzimi digestivi, ma aveva già prodotto una quantità sufficiente di insulina. La quantità di insulina era ora sufficiente per mantenere in vita il cane sperimentale fino a 70 giorni. Quando MacLeod tornò dall'Europa e gradualmente si interessò al lavoro di Banting e Best, decise di collegare tutto il personale del laboratorio ad esso. Banting fin dall'inizio chiamò l'estratto ottenuto dall'isletina del pancreas, ma poi ascoltò la proposta di McLeod e la ribattezzò insulina (dall'isoletta latina - "isola").

I test dell'insulina sono proseguiti con successo. Il 14 novembre 1921, Banting e Best riportarono i risultati delle loro ricerche in una riunione del Physiological Journal Club dell'Università di Toronto. Un mese dopo, parlarono dei loro successi nella American Physiological Society di New Haven.

La quantità di estratto ottenuto dal pancreas dei bovini macellati nel macello ha cominciato ad aumentare rapidamente e uno specialista era necessario per assicurare una depurazione fine dell'insulina. A tal fine, alla fine del 1921, MacLeod invitò il famoso biochimico James Collip a lavorare, ottenendo molto rapidamente buoni risultati nella purificazione dell'insulina. Nel gennaio del 1922, Banting e Best decisero di iniziare i primi test clinici sull'insulina nell'uomo.

In primo luogo, gli scienziati hanno introdotto 10 unità di insulina a vicenda, e successivamente - un volontario. Sono diventati un ragazzo di 14 anni, Leonard Thompson, che soffriva di diabete. Ha ricevuto la prima iniezione l'11 gennaio 1922, ma non ha avuto pieno successo. La ragione di ciò era che l'estratto non era sufficientemente pulito, le allergie cominciarono a svilupparsi. Per i successivi 11 giorni, Collip ha lavorato duramente in laboratorio per migliorare l'estratto, e il 23 gennaio al ragazzo è stata somministrata una seconda iniezione di insulina.

Dopo aver inserito l'insulina, il ragazzo ha iniziato rapidamente a migliorare: è stato il primo a sopravvivere grazie all'insulina. Qualche tempo dopo, Banting salvò il suo amico, il dottor Joe Gilchrist, dall'inevitabile morte.

La notizia che l'insulina è stata applicata con successo il 23 gennaio 1922 è diventata ben presto una sensazione internazionale. Banting e i suoi colleghi hanno praticamente resuscitato centinaia di persone con diabete, specialmente con forme gravi. Le persone inviavano molte lettere con richieste di guarigione, alcune arrivavano direttamente in laboratorio. Nonostante tutto ciò, a quel tempo c'erano molte carenze: il farmaco insulinico non era ancora standardizzato, non c'erano mezzi di autocontrollo e le dosi somministrate venivano misurate approssimativamente, a occhio. A questo proposito, le reazioni ipoglicemiche del corpo si sono spesso verificate quando il livello di glucosio è sceso al di sotto del normale.

Nonostante tutto ciò, l'introduzione di insulina nella pratica medica quotidiana ha continuato a migliorare.

L'Università di Toronto iniziò a vendere licenze di produzione di insulina a società farmaceutiche, nel 1923 divenne disponibile per tutti i diabetici.

Lily (USA) e Novo Nordisk (Danimarca) hanno ricevuto il permesso di produrre medicinali e ora sono leader in questo campo. Bantingu nel 1923, l'Università di Toronto ha conseguito il titolo di Dottore in Scienze, è stato eletto professore. Inoltre, è stato deciso di aprire studi medici speciali per Banting e Best, a cui sono stati assegnati alti stipendi personali.

Nel 1923, Banting e Mcleod ottennero il premio Nobel per la fisiologia e la medicina, che condivisero su base volontaria con Best e Collip.

Nel 1926, lo scienziato medico Abel sintetizzò per sintetizzare l'insulina in una forma cristallina. Dopo 10 anni, il ricercatore danese Hagedorn ha ottenuto insulina prolungata (estesa) e 10 anni dopo ha creato la protamina neutra Hagerdon, è ancora uno dei tipi più popolari di insulina.

La composizione chimica dell'insulina è stata stabilita dal biologo molecolare britannico Frederick Sanger, che ha ricevuto il premio Nobel nel 1958 per questo. L'insulina era la prima proteina, la cui sequenza amminoacidica è completamente decifrata.

La struttura spaziale della molecola di insulina è stata stabilita utilizzando il metodo di diffrazione dei raggi X negli anni '90. Dorothy Crouft Hodgkin, è stata anche insignita del premio Nobel.

Dopo che Banting ha ottenuto l'insulina bovina, è stata esaminata l'insulina derivata dalle ghiandole pancreatiche dei suini e delle mucche, nonché altri animali (ad esempio, balene e pesci).

Una molecola di insulina umana è costituita da 51 aminoacidi. L'insulina di maiale si differenzia solo in un amminoacido, insulina di mucca - in tre, ma ciò non impedisce loro di normalizzare abbastanza bene il livello di zucchero. Nonostante questo, l'insulina di origine animale ha un grande svantaggio: nella maggior parte dei pazienti provoca una reazione allergica. A questo proposito, era necessario un ulteriore lavoro per migliorare l'insulina. Nel 1955, decifrò la struttura dell'insulina umana e iniziò a lavorare sulla sua allocazione.
Per la prima volta questo fu fatto nel 1981 dagli scienziati americani Gilbert e Lomedico. Qualche tempo dopo comparve insulina, ottenuta dal lievito di birra con l'ingegneria genetica. L'insulina è stata la prima delle proteine ​​umane, che è stata sintetizzata nel 1978 dal batterio E. coli geneticamente modificato. Da quel momento in poi, è iniziata una nuova era nelle biotecnologie. Dal 1982, la società americana Genentech produce insulina umana, che è stata sintetizzata in un bioreattore. Non provoca reazioni allergiche.

Azione farmacologica (secondo il produttore)

L'insulina è un agente che abbassa lo zucchero e ha la capacità di regolare il metabolismo dei carboidrati; migliora l'assorbimento del glucosio da parte dei tessuti e contribuisce alla sua conversione in glicogeno, inoltre facilita la penetrazione del glucosio nelle cellule dei tessuti.

Oltre a fornire un'azione ipoglicemizzante (abbassando i livelli di zucchero nel sangue), l'insulina ha molti altri effetti: aumenta le riserve di glicogeno nei muscoli, stimola la sintesi del peptide, riduce il consumo di proteine, ecc.

L'effetto dell'insulina è accompagnato dalla stimolazione o inibizione (inibizione) di alcuni enzimi; stimolato il glicogeno sintasi, piruvato deidrogenasi, esochinasi; la lipasi è inibita, il che attiva gli acidi grassi del tessuto adiposo, la lipoproteina lipasi, che riduce "l'annebbiamento" del siero del sangue dopo un pasto ricco di grassi.

Il grado di biosintesi e secrezione (escrezione) di insulina dipende dal contenuto di glucosio nel sangue. Con un aumento della sua concentrazione, la secrezione di insulina è aumentata dal pancreas; una diminuzione della concentrazione di glucosio nel sangue rallenta la secrezione di insulina.

L'azione dell'insulina è direttamente correlata alla sua interazione con uno specifico recettore, che si trova sulla membrana plasmatica della cellula, e sulla formazione di un complesso del recettore dell'insulina. Il recettore dell'insulina, insieme con l'insulina, entra nella cellula, lì colpisce i processi di fosfolizzazione delle proteine ​​cellulari; il meccanismo d'azione di ulteriori reazioni intracellulari non è completamente noto.

L'attività dell'insulina è determinata biologicamente (dalla capacità di abbassare la concentrazione di glucosio nel sangue nei conigli sani) e da uno dei metodi fisico-chimici (mediante elettroforesi su carta o cromatografia su carta). Per un'unità di azione (ED) o un'unità internazionale (IE), intraprendere un'attività di 0,04082 mg di insulina cristallina.

Effetti metabolici dell'insulina

  1. Migliora l'assorbimento cellulare di glucosio e altre sostanze;
  2. Attiva i principali enzimi di glicolisi;
  3. Aumenta l'intensità della sintesi del glicogeno: l'insulina forza lo stoccaggio del glucosio dalle cellule del fegato e dei muscoli polimerizzandoli in glicogeno;
  4. Riduce l'intensità della gluconeogenesi - diminuisce la creazione di glucosio nel fegato da varie sostanze di natura non carboidratica (proteine ​​e grassi).

Azione di insulina anabolica

  • Colpisce un maggiore assorbimento degli amminoacidi cellulari (specialmente leucina e valina);
  • Migliora il movimento degli ioni di potassio nella cellula, così come il magnesio e il fosfato;
  • Colpisce il potenziamento della replicazione del DNA e della biosintesi delle proteine;
  • Migliora la sintesi degli acidi grassi e la loro ulteriore esterificazione - nel tessuto adiposo e nel fegato
  • Stimola la conversione del glucosio in trigliceridi; con una mancanza di insulina, accade il contrario - mobilizzazione dei grassi.

Effetto anti-catabolico dell'insulina

  1. Inibisce l'idrolisi proteica - riduce la degradazione delle proteine;
  2. Riduce la lipolisi - riduce il flusso di acidi grassi nel sangue.

Tipi di insulina usati in bb

Insulina a breve durata d'azione

Insulina breve inizia ad agire in caso di somministrazione sottocutanea dopo 30 minuti (in relazione a ciò, vengono somministrati 30-40 minuti prima di un pasto), il massimo dell'azione si verifica dopo 2 ore, scompare dal corpo dopo 5-6 ore.

Scelta migliore

Insulina ultracorta

L'insulina ultracorta inizia ad agire dopo 15 minuti, un massimo di 2 ore, scompare dal corpo dopo 3-4 ore. È più fisiologico, può essere somministrato prima di un pasto (5-10 minuti) o immediatamente dopo un pasto.

Scelta migliore

  • Insulina lispro (Humalog) è un analogo semisintetico dell'insulina umana.
  • Insulina aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen).
  • Insulina glulisina (Humalog)

Vantaggi e svantaggi dell'insulina

vantaggi

  • Basso costo del corso
  • Ampia disponibilità: il farmaco può essere facilmente acquistato in farmacia
  • Alta qualità: si riscontrano quasi falsi, a differenza degli steroidi
  • Nessuna tossicità, bassa probabilità di effetti collaterali, quasi completa mancanza di effetti del corso
  • Piccolo fenomeno di rollback
  • Ha un effetto anabolico pronunciato.
  • Può essere combinato con steroidi anabolizzanti e altri mezzi.
  • Nessun effetto androgenico

carenze

  • Regime complicato
  • C'è un significativo aumento di grasso
  • ipoglicemia

Assunzione di insulina

  1. Questo corso è ideale per un gruppo di 5-10 kg di massa muscolare per 1-2 mesi, quindi è necessario fare una pausa di almeno due mesi per ripristinare la propria secrezione.
  2. Esaminare il meccanismo di azione dell'insulina, comprese le misure per combattere l'ipoglicemia.
  3. Iniziare il corso con una dose di 10 unità per via sottocutanea, nel tempo (1 volta al giorno o ogni altro giorno), aumentare il dosaggio di 2 unità.
  4. Monitorare attentamente la risposta del corpo all'aumento della dose!
  5. Quindi è possibile aumentare la dose a 15-20 U, non sono raccomandate grandi dosi (Vale la pena notare che questo dipende dalla sensibilità dei tessuti all'insulina, alcuni atleti tollerano bene 50-60 U di insulina e solo quando aumentano tali dosi, ma questo può essere scoperto solo gradualmente aumento delle dosi).
  6. Va notato che le siringhe per insulina hanno diverse scale. Le siringhe U-40 sono utilizzate per iniezioni di insulina contenenti 40 unità in 1 ml. Le siringhe U-100 sono molto simili a quelle dell'U-40, ma sono utilizzate per preparazioni contenenti 100 unità di insulina in 1 ml.
  7. La frequenza delle iniezioni può essere modificata, ma considerano l'assunzione più benigna ogni altro giorno. È meglio eseguire le iniezioni immediatamente dopo l'allenamento (ma solo quando l'allenamento termina non tardi la sera in caso di assunzione di insulina a breve durata d'azione, se hai bisogno di assumere insulina dopo l'allenamento serale, dovrebbe essere l'insulina ad azione ultracorta, poiché funziona solo 3 ore e avrà il tempo di smettere di lavorare prima di dormire), poiché subito dopo dovrebbe essere un'abbondante assunzione di cibo, per garantire l'apporto di carboidrati nel sangue. Inoltre, l'insulina tende ad inibire i processi catabolici causati dallo stress fisico durante l'allenamento. La durata del corso in questa modalità è di 2-2,5 mesi.
  8. È possibile eseguire iniezioni ogni giorno e anche 2 volte al giorno, ma la durata del corso deve essere ridotta a 1,5-2 mesi.
  9. Se usi l'insulina ad azione ultracorta, devi fare un'iniezione immediatamente dopo un pasto pesante ricco di carboidrati.
  10. Se si usa insulina a breve durata d'azione, è necessario somministrare un'iniezione 30 minuti prima di un pasto pesante ricco di carboidrati.
  11. Su 1 insulina di UI, dovresti assumere 6 grammi di carboidrati.
  12. Iniettare in diversi punti per evitare la lipodistrofia (irregolarità nel grasso sottocutaneo).
  13. Per completare con successo il corso, è necessario seguire una dieta ipercalorica, condurre un allenamento di forza e utilizzare anche la nutrizione sportiva per aumentare di peso.

Precauzioni di sicurezza

  1. Il corso dovrebbe iniziare con una piccola dose - 5-10 U, per verificare la reazione del corpo.
  2. Eseguire solo iniezioni sottocutanee.
  3. Non fare un'iniezione prima dell'allenamento.
  4. Non iniettare immediatamente prima di coricarsi.
  5. Dopo l'iniezione, il corpo deve essere dotato di carboidrati (in una persona in buona salute, il digiuno varia da 3 a 5,5 mmol / l. Ogni unità di insulina riduce la glicemia di 2,2 mmol / l. Se si pungono 20 unità di insulina ultracorta, l'ipoglicemia può svilupparsi.
  6. In endocrinologia (dove l'insulina appartiene) esiste una cosa come una "unità del pane". Indipendentemente dal tipo e dalla quantità del prodotto, non importa quale sia, un'unità di pane contiene 12-15 grammi di carboidrati digeribili. Aumenta la glicemia della stessa quantità - 2,8 mmol / l - ha bisogno di circa 1,5-2 unità di insulina da assorbire dal corpo. Più ampiamente su questa misura di calcolo può essere trovato su Internet.
  7. Ora conteremo. Per 10 unità di insulina deve essere assunto 10-15 unità di pane, questo è pari a 120-150 g di carboidrati puri. Ad esempio, lasciare 300-450 grammi di pane bianco.

Effetti collaterali dell'insulina

  • Ipoglicemia o diminuzione della glicemia, questo porta a tutte le altre manifestazioni. L'ipoglicemia può essere prevenuta senza problemi.
  • Prurito nell'area di iniezione
  • L'allergia è molto rara
  • Una diminuzione della secrezione di insulina endogena è possibile solo su lunghi percorsi quando vengono utilizzate alte dosi di insulina.
  • L'insulina NON ha un effetto tossico sul fegato o sui reni, NON provoca disturbi delle funzioni sessuali (potenza).

Indicazioni per l'uso di insulina

In piccole dosi (5-10 U) l'insulina viene utilizzata per malattie del fegato (epatite, gli stadi iniziali della cirrosi), per acidosi, deperimento, malnutrizione, foruncolosi, per tireotossicosi.

Nella pratica neuropsichiatrica, l'insulina viene utilizzata per l'alcolismo, per esaurimento del sistema nervoso (in dosi che comportano uno stato ipoglicemico).

In psichiatria, per la terapia insulinica (nel trattamento di alcune forme di schizofrenia, la soluzione di insulina viene somministrata in grandi quantità, che, con un aumento graduale delle dosi, causa uno shock ipoglicemico).

In dermatologia, l'insulina è usata per il toksidermii diabetico, come mezzo non specifico - per eczema, acne, orticaria, psoriasi, piodermite cronica e lesioni da lievito.

Controindicazioni per uso medico

Epatite acuta, pancreatite, nefrite, malattia renale, ulcera peptica e ulcera duodenale, malattia cardiaca scompensata.

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