Inibitori della dipeptidil peptidasi 4 farmaci

Dagli inibitori selettivi della dipeptidil peptidasi 4 riferisce sitagliptin farmaco (Janów), che differisce nella struttura chimica ed attività farmacologica di analoghi di glucagone-like peptide-1, insulina, sulfoniluree, biguanidi, agonisti y-recettore, perossisomi inibitori attivato dal proliferatore, alfa-glucosidasi, analoghi di amilina.

Inibendo la dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), sitagliptin aumenta la concentrazione di due ormoni noti della famiglia delle incretine: il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) e il peptide insulinotropico glucosio-dipendente (HIP). Gli ormoni della famiglia delle incretine sono secreti nell'intestino durante il giorno, il loro livello aumenta in risposta all'assunzione di cibo. Incretins fanno parte del sistema fisiologico interno per la regolazione dell'omeostasi del glucosio. A livelli di glicemia normali o elevati, gli ormoni della famiglia delle incretine contribuiscono ad un aumento della sintesi di insulina, così come la sua secrezione dalle cellule beta del pancreas a causa della segnalazione di meccanismi intracellulari associati all'AMP ciclico.

Sitagliptin previene l'idrolisi delle incretine dall'enzima DPP-4, aumentando così le concentrazioni plasmatiche delle forme attive di GLP-1 e HIP. Aumentando il livello di incretine, sitagliptin aumenta il rilascio di insulina glucosio-dipendente e aiuta a ridurre la secrezione di glucagone. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 con iperglicemia, questi cambiamenti nell'insulina e nella secrezione di glucagone determinano una diminuzione del livello di emoglobina glicosilata (HbA1C) e una diminuzione della concentrazione plasmatica di glucosio, determinata a stomaco vuoto e dopo uno stress test.

Dopo l'ingestione del farmaco in una dose di 100 mg in individui sani, si osserva un rapido assorbimento di sitagliptin con il raggiungimento di C. max dopo 1-4 ore. L'AUC aumenta in proporzione alla dose, e nei soggetti sani è 8,52 μmol / h se assunto per via orale alla dose di 100 mg, C max era 950 nmol. La biodisponibilità assoluta di sitagliptin è approssimativamente dell'87%. L'AUC intra-individuale e interindividuale della variabilità di sitagliptin è trascurabile.

L'assunzione simultanea di cibi grassi non influisce sulla farmacocinetica di sitagliptin.

Solo una piccola parte del farmaco ingerito viene metabolizzata.

Circa il 79% di sitagliptin viene escreto immodificato nelle urine.

Media t 1/2 Sitagliptin quando somministrato per via orale alla dose di 100 mg è di circa 12,4 ore; la clearance renale è di circa 350 ml / min.

La rimozione di Sitagliptin viene effettuata principalmente per escrezione dai reni mediante il meccanismo della secrezione tubulare attiva.

Monoterapia: come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nel diabete di tipo 2.

Terapia di associazione: diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in combinazione con metformina o recettori γ attivati ​​da un perossisoma proliferatore (es. Tiazolidinedione), quando la dieta e l'esercizio fisico combinati con la monoterapia con i rimedi elencati non portano ad un adeguato controllo glicemico.

  • Diabete di tipo 1
  • Chetoacidosi diabetica.
  • Gravidanza.
  • Periodo di allattamento (allattamento al seno).
  • Ipersensibilità al farmaco.
  • Non è raccomandato prescrivere il farmaco Januia a bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (i dati sull'uso del farmaco nella pratica pediatrica non sono disponibili).

Usare con cautela nei pazienti con insufficienza renale. In caso di insufficienza renale moderata e grave, così come nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che necessitano di emodialisi, è necessario correggere il regime di dosaggio.

Da parte del sistema respiratorio: infezione del tratto respiratorio superiore, rinofaringite.

CNS: mal di testa.

Da parte dell'apparato digerente: diarrea, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea.

Dal sistema muscolo-scheletrico: artralgia.

Da parte del sistema endocrino: ipoglicemia.

I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di sviluppare insufficienza renale. Di conseguenza, come negli altri gruppi di età, è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale grave.

In studi sull'interazione con altri farmaci, sitagliptin non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei seguenti farmaci: metformina, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatina, warfarin, contraccettivi orali. Sulla base di questi dati, sitagliptin non inibisce gli isoenzimi CYP3A4, 2S8 e 2S9. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, sitagliptin anche probabilmente non inibisce il CYP2D6, 1A2, 2C19 e 2B6, e anche non induce SYP3A4.

Inibitori dipeptidil peptidasi-4

* Al momento non ci sono registrazioni nella Federazione Russa.

Avvertenze e precauzioni

Grave e invalidante artralgia. Vi sono segnalazioni post-marketing di artralgia grave e invalidante in pazienti che assumono inibitori di DPP-4. Il tempo di insorgenza dei sintomi dopo l'inizio della terapia farmacologica variava da 1 giorno a diversi anni. I pazienti hanno manifestato sollievo dai sintomi dopo l'interruzione del trattamento. Alcuni hanno avuto una ricorrenza dei sintomi con ripetuta ripresa del trattamento con lo stesso farmaco o un altro inibitore della DPP-4.

Gli inibitori DPP-4 possono essere una possibile causa di grave dolore alle articolazioni. In questo caso, devi interrompere l'assunzione del farmaco.

Fonte di informazione
www.fda.gov

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DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 INIBITORI NEL TRATTAMENTO DEL DIABETE TIPO 2. OPPORTUNITÀ DI CARDIOPROTEZIONE

Un controllo efficace del diabete mellito di tipo 2 (diabete di tipo 2) è un problema urgente che i medici affrontano costantemente. L'epidemia di DMT2 con lo sviluppo di complicanze acute e croniche diventa un onere enorme per le economie nazionali e i sistemi sanitari. Secondo i calcoli della International Diabetes Federation, 246 milioni di persone nel mondo soffrono di questa malattia, che è il 7,3% della popolazione mondiale di età compresa tra 20 e 79 anni. Si prevede che questo numero aumenterà significativamente nel prossimo decennio e supererà i 380 milioni entro il 2025 [1].

Nonostante l'esistenza di numerose raccomandazioni per i cambiamenti dello stile di vita e la presenza di molti farmaci che abbassano il glucosio, attualmente ogni 2 su 3 pazienti con diabete di tipo 2 non raggiungono i valori obiettivo dell'emoglobina glicata HbA1c

Inibitori della dipeptidil peptidasi 4

Diabete di tipo 2 negli adulti per migliorare il controllo glicemico con l'inefficacia della dieta e dell'esercizio fisico:

  • come monoterapia;
  • in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti orali o insulina.

Diabete mellito di tipo 2 (in combinazione con terapia dietetica ed esercizio fisico):

  • come monoterapia in caso di fallimento della terapia dietetica e dell'esercizio in pazienti con controindicazioni all'uso di metformina o in caso di fallimento di metformina;
  • in combinazione con metformina come terapia farmacologica iniziale con efficacia insufficiente della terapia dietetica e dell'esercizio fisico;
  • come parte di una terapia combinata a due componenti con metformina, un derivato del sulfonilurea, tiazolidinedione o insulina in caso di fallimento della terapia dietetica, dell'esercizio fisico e della monoterapia con questi farmaci;
  • come parte di una terapia a tripla combinazione: in combinazione con sulfoniluree e metformina, in pazienti che hanno precedentemente ricevuto terapia con sulfoniluree e metformina durante la dieta e l'esercizio fisico e che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico;
  • come parte di una terapia di combinazione tripla: in combinazione con insulina e metformina, in pazienti che hanno precedentemente ricevuto insulina e metformina sullo sfondo della terapia dietetica e dell'esercizio fisico e che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico.

Monoterapia: come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia nel diabete di tipo 2;

Terapia di associazione: diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o agonisti PPAR-γ (ad esempio, tiazolidinedione), quando la dieta e l'esercizio fisico combinati con la monoterapia con i rimedi elencati non portano ad un adeguato controllo glicemico.

Monoterapia: come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia nel diabete di tipo 2;

Terapia di associazione: diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o agonisti PPAR-γ (ad esempio, tiazolidinedione), quando la dieta e l'esercizio fisico combinati con la monoterapia con i rimedi elencati non portano ad un adeguato controllo glicemico.

Monoterapia: come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia nel diabete di tipo 2;

Terapia di associazione: diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o agonisti PPAR-γ (ad esempio, tiazolidinedione), quando la dieta e l'esercizio fisico combinati con la monoterapia con i rimedi elencati non portano ad un adeguato controllo glicemico.

Monoterapia: come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia nel diabete di tipo 2;

Terapia di associazione: diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o agonisti PPAR-γ (ad esempio, tiazolidinedione), quando la dieta e l'esercizio fisico combinati con la monoterapia con i rimedi elencati non portano ad un adeguato controllo glicemico.

Monoterapia: come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia nel diabete di tipo 2;

Terapia di associazione: diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con metformina o agonisti PPAR-γ (ad esempio, tiazolidinedione), quando la dieta e l'esercizio fisico combinati con la monoterapia con i rimedi elencati non portano ad un adeguato controllo glicemico.

Diabete di tipo 2 oltre alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico come:

  • monoterapia;
  • iniziare la terapia di associazione con metformina;
  • aggiunte alla monoterapia con metformina, tiazolidinedione, derivati ​​sulfonil urea, in assenza di adeguato controllo glicemico su questa terapia.

Diabete di tipo 2:

  • come monoterapia, in pazienti adulti con controllo glicemico inadeguato solo sullo sfondo di dieta ed esercizio fisico, con intolleranza a metformina, o quando controindicato per il suo uso a causa di insufficienza renale;
  • come terapia combinata a due componenti con metformina, un derivato del sulfonilurea o tiazolidinedione in caso di fallimento della terapia dietetica, dell'esercizio fisico e della monoterapia con questi farmaci;
  • come terapia di combinazione a tre componenti con metformina e un derivato del sulfonilurea in caso di inefficacia della terapia dietetica, esercizi fisici e terapia combinata con questi farmaci;
  • come terapia di associazione a due componenti con insulina o terapia multicomponente con insulina, metformina e / o pioglitazone e / o un derivato del sulfonilurea in caso di fallimento della terapia dietetica, dell'esercizio e della terapia di associazione con questi farmaci;
  • come terapia combinata a tre componenti con metformina ed empagliflozin in caso di fallimento della terapia dietetica, dell'esercizio fisico e della terapia combinata con questi farmaci.

Inibitore di dipeptidil peptidasi-4-vildagliptin - un nuovo farmaco nel trattamento del diabete di tipo 2

In molti pazienti con diabete mellito di tipo 2 (diabete di tipo 2), l'uso di agenti ipoglicemici orali (PSSP) non consente il controllo glicemico richiesto. Secondo uno studio UKPDS, la malattia viene compensata 3 anni dopo la stadiazione

In molti pazienti con diabete mellito di tipo 2 (diabete di tipo 2), l'uso di agenti ipoglicemici orali (PSSP) non consente il controllo glicemico richiesto. Secondo uno studio UKPDS, il compenso della malattia dopo 3 anni dalla diagnosi con PSSP in monoterapia è stato raggiunto solo nel 45% dei pazienti e dopo 6 anni solo nel 30%. Questa circostanza impone lo sviluppo e l'introduzione di nuovi farmaci, permettendo non solo di eliminare i disordini metabolici, ma anche di preservare l'attività funzionale delle cellule pancreatiche, stimolando e attivando i meccanismi fisiologici della secrezione di insulina e il controllo dei livelli di glucosio nel sangue.

La regolazione dell'omeostasi del glucosio nel corpo viene effettuata da un complesso sistema polimormonico, inclusi ormoni pancreatici e ormoni incretinici, prodotti nell'intestino in risposta all'assunzione di cibo. Fino al 70% della secrezione insulinica postprandiale nelle persone sane è causata proprio dall'effetto delle incretine (Fig. 1) [1]. Nei pazienti con diabete di tipo 2, questo effetto è significativamente ridotto (Fig. 2).

Le glicine che svolgono un ruolo importante nella risposta dell'insulina all'assunzione di cibo sono il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (HIP) e il peptide-1 glucagone-simile (GLP-1).

L'entrata del cibo nel tratto digestivo stimola rapidamente il rilascio dell'ISU e del GLP-1, che a causa dell'azione congiunta:

Incretins può anche ridurre i livelli di glucosio nel sangue attraverso meccanismi "non insulinici" rallentando lo svuotamento dello stomaco e riducendo l'assunzione di cibo.

Nel diabete di tipo 2, il contenuto di incretine e il loro effetto è ridotto. Tuttavia, l'effetto delle incretine in questi pazienti può essere ripristinato somministrando farmaci esogeni [3]. Pertanto, il risultato della chiarificazione del ruolo degli ormoni gastrointestinali (incretina) nella regolazione del metabolismo dei carboidrati è stata la creazione di una classe fondamentalmente nuova di farmaci ipoglicemizzanti - incretinomimetik (Figura 3).

Le nuove raccomandazioni sulla scelta dei regimi terapeutici e degli algoritmi per il mantenimento del controllo glicemico presentati al congresso della International Diabetes Federation (Montreal, 18-23 ottobre 2009) hanno sottolineato l'importanza degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4) e degli agonisti del GLP-1. I preparati di questi gruppi sono raccomandati in quasi tutte le fasi della terapia per il diabete di tipo 2.

Uno dei rappresentanti della classe degli inibitori della DPP-4 è vildagliptin (Galvus®), registrato in Russia nel novembre 2008. Vildagliptin è usato in pazienti con diabete di tipo 2 in monoterapia alla dose di 50 mg o 100 mg al giorno o in associazione con metformina, farmaci sulfonilurea (PSM) o insulina.

L'inibizione selettiva e reversibile dell'enzima DPP-4 aumenta la concentrazione di HIP endogeno e GLP-1 e prolunga anche il periodo della loro presenza nel plasma. Vildagliptin migliora così gli effetti fisiologici di entrambi gli ormoni incretinici, migliorando la secrezione di insulina glucosio-dipendente e riducendo l'aumentata secrezione di glucagone. Una diminuzione dei livelli di glucagone in eccesso durante i pasti, a sua volta, provoca una diminuzione della resistenza all'insulina.

L'inibizione di DPP-4 è stata dimostrata dopo una singola dose di vildagliptin in volontari sani e in un consumo ripetuto in pazienti con diabete di tipo 2. La durata dell'inibizione era dose-dipendente. Dosi di 50 mg e 100 mg 1 volta al giorno erano ugualmente efficaci nell'inibire DPP-4 durante il pasto quotidiano, ma la dose di 100 mg era più efficace durante la notte.

Livelli aumentati di GLP-1 e HIP sono stati dimostrati in pazienti con diabete di tipo 2 che hanno ricevuto vildagliptin per 4 settimane; C'è stato un aumento dei livelli di incretina dopo i pasti ea stomaco vuoto. Livelli elevati sono stati osservati sia durante il giorno che durante la notte.

I principali effetti clinici del farmaco è migliorato controllo glicemico, ridotta HbA1c dell'emoglobina glicosilata (controllo dell'indice integrale metabolismo dei carboidrati per 2-3 mesi). Ciò consente a più pazienti di raggiungere gli obiettivi terapeutici del trattamento. Effetti della riduzione del glucosio e HbA1c sono stati studiati con vari metodi (glucosio e glicemia a digiuno nel sangue postprandiale profilo giornaliero, la produzione di glucosio endogeno). Vildagliptin ridotto postprandiale glucosio nei pazienti con diabete di tipo 2 in monoterapia sia in combinazione con metformina o droghe sulfonilmocheviny maggior OADs uso frequente [1]. Inoltre, nei pazienti trattati con vildagliptin (4 settimane) in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato una diminuzione della trigliceridemia.

Quindi, possiamo parlare dell'azione multicomponente di vildagliptin, che include:

Più di 20 mila pazienti hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche di vildagliptin, mentre 14mila pazienti hanno ricevuto il farmaco direttamente. Tutti gli studi erano controllati, multicentrici, in doppio cieco in gruppi paralleli.

Vildagliptin versus rosiglitazone in monoterapia

È stato effettuato un confronto dell'efficacia e della tollerabilità della terapia con vildagliptin e rosiglitazone durante 24 settimane di terapia [8]. I pazienti inclusi nello studio non erano stati precedentemente trattati con terapia farmacologica, a partire da HbA1c 7,5-11,0% sono stati randomizzati a trattamento vildagliptin (50 mg '2 volte / die) o rosiglitazone (8 mg' 1 volta al giorno). Lo studio ha incluso 697 pazienti con diabete di tipo 2 (vildagliptin n = 459, rosiglitazone n = 238). Il parametro principale dello studio era la dinamica di HbA1c: al basale e dopo 24 settimane. parametri secondari dello studio: le dinamiche della glicemia a digiuno, i livelli di lipidi nelle dinamiche a digiuno di peso corporeo, l'incidenza di gonfiore sullo sfondo della terapia.

I risultati hanno mostrato una significativa riduzione dei livelli di HbA1c rispetto al basale a 1,1% e 1,3% per vildagliptin e rosiglitazone, rispettivamente (p 9%) ha mostrato di ridurre significativamente grandi dinamiche in entrambi i gruppi: 1.8% nel gruppo vildagliptin terapia (inizialmente 10,0%) e -1,9% nel trattamento con rosiglitazone (inizialmente 9,9%). Così ci era statisticamente significativa (p 30 U / die) e non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico (HbA1c basale 7,5-11%). Il parametro principale di questo studio era di valutare l'efficacia dell'aggiunta di vildagliptin insulina in termini di impatto sulla riduzione di HbA1c rispetto alla monoterapia all'insulina (Fig. 7).

In generale, l'aggiunta di vildagliptin all'insulina ha ridotto significativamente il livello di HbA1c rispetto ai valori basali e al gruppo in monoterapia. La differenza tra i gruppi era -0,3% (P = 0,01). I pazienti nel sottogruppo stato anche osservato ≥ 65 anni di età e significativa maggiore riduzione del glucosio nel plasma rispetto al gruppo "+ insulina vildagliptin": -0,7% di HbA1c rispetto al basale (p

MB Antsiferov, MD, professore
L. G. Dorofeeva, MD

Dispensario endocrinologico del Dipartimento della Salute, Mosca

Informazioni su Gliptin - il gruppo più popolare di nuovi farmaci anti-abbassamento

Glyptins (IDPP-4, inibitori della dipeptidilipeptidasi di tipo 4) è un gruppo relativamente nuovo di farmaci che è stato ampiamente utilizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 per diversi anni, anche in Russia. A questo punto nel nostro paese, il medico può prescrivere i seguenti farmaci per lei in questo gruppo:

  • Galvus (vildagliptin)
  • Januvia (sitagliptin)
  • Ongliza (saxagliptin)
  • Trazhent (linagliptin)
  • Vipidia (alogliptin)

Come funzionano i glyptins?

Entro pochi minuti dopo aver mangiato, le cosiddette incretine sono prodotte nelle cellule intestinali. Queste sostanze stimolano la secrezione di insulina nelle cellule beta del pancreas. Questi includono:

  • Polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (HIP)
  • Enteroglucagone o peptide tipo glucagone1 (GLP-1)

Se guardi il contenuto di incretine nel sangue al mattino a stomaco vuoto, allora vedremo che la loro concentrazione è piuttosto piccola. Ma quando si mangiano cibi contenenti grassi e carboidrati, la loro secrezione aumenta drammaticamente. Secondo gli studi, nelle persone con diabete di tipo 2, questo effetto è significativamente ridotto.


Gli Incretins "vivono" nel sangue solo per pochi minuti, dopo di che vengono scomposti dagli enzimi. Il compito di gliptina - bloccare (scientificamente - inibire) questi enzimi, in particolare DPP-4 (dipetilpeptidasi di tipo 4), e quindi prolungare l'azione dell'incretin.

In che modo le glicole influenzano la glicemia?

Sulla base del fatto che le glyptine agiscono solo quando mangiano, esse:

  • Ridurre i livelli di glucosio nel sangue dopo i pasti. Al di fuori del pasto, le gliptine non hanno alcun effetto sul metabolismo dei carboidrati, quindi non possono causare ipoglicemia.
  • Ridurre la secrezione di glucagone - un ormone che contrasta l'insulina.
  • Altri effetti delle glyptins:
    • Negli esperimenti sugli animali, c'è stato un miglioramento nel lavoro e nel restauro delle cellule beta del pancreas, le stesse che producono insulina. Gli scienziati continuano a studiare questo effetto.
    • Non contribuendo all'aumento di peso, al contrario, un numero di studi ha mostrato una moderata perdita di peso.

A chi sono adatti i Glyptines?

  • Le persone con diabete di tipo 2 con un moderato aumento della glicemia dopo i pasti
  • Le persone con diabete di tipo 2 e sovrappeso o obesità


I glyptins sono prescritti come l'unico farmaco per il trattamento del diabete di tipo 2 e in combinazione con altri farmaci antidiabetici. La combinazione di maggior successo di IDPP-4 con metformina. Inoltre, questi farmaci possono essere utilizzati insieme all'insulina.

Quali effetti collaterali puoi riscontrare durante l'assunzione di iDPP-4?

  • Effetti gastrointestinali: dolore addominale, nausea, vomito, diarrea. In questo caso, dovresti immediatamente annullare il farmaco e consultare un medico.
  • Reazioni allergiche sotto forma di eruzioni cutanee
  • Mal di testa, congestione nasale, mal di gola


Vale la pena notare che gli effetti collaterali durante l'assunzione di gliptina sono rari. Il principale svantaggio di questi farmaci è il prezzo elevato.

Diabete di tipo 2

Pubblicato sulla rivista:
Russian Medical Journal, Volume 19, No 12, 2011

AV Zilov, PhD, Dipartimento di Endocrinologia, SBEI HPE Primo MGMU li. IM Sechenov

La prevalenza del diabete di tipo 2 determina la domanda estremamente elevata di farmaci progettati per il trattamento. Considera quali sono le direzioni principali dell'impatto dei diversi gruppi di farmaci ipoglicemizzanti sugli aspetti patogenetici della malattia, che i farmaci hanno priorità nella pratica clinica.

Lo zucchero (DM) è un gruppo di malattie metaboliche caratterizzate da iperglicemia, che risultano da una violazione della secrezione di insulina, dall'azione dell'insulina o da una combinazione di entrambi i fattori.

In tutti i paesi, l'incidenza del diabete sta crescendo drammaticamente, acquisendo le dimensioni di un'epidemia globale. A partire dal 1 gennaio 2010, più di 3 milioni di pazienti con diabete sono stati registrati nella Federazione Russa, e circa 2,2 milioni di loro soffrono di diabete di tipo 2. La prevalenza della malattia nella Federazione Russa e nel mondo è in aumento a causa del diabete di tipo 2, che si basa sia sulla presenza di insulino-resistenza che sulla violazione della sua secrezione. Il diabete di tipo 2 (principalmente la resistenza all'insulina) è parte integrante del cosiddetto. sindrome metabolica, compresa l'obesità viscerale, dislipidemia, ipertensione arteriosa e una serie di altre manifestazioni.

La sindrome metabolica e il diabete di tipo 2 come una delle sue manifestazioni sono le principali cause di morte nei paesi sviluppati. Dagli anni '90 del secolo scorso, la mortalità dal diabete di tipo 2 è in costante aumento.

Compiti di trattamento

Lo sviluppo delle manifestazioni cliniche e delle complicazioni del diabete è l'insulino-resistenza, lo sviluppo di iperinsulinemia compensatoria e iperglicemia (principalmente postprandiale - dopo aver mangiato). Lo sviluppo del diabete di tipo 2 subisce una serie di fasi successive, il cui ultimo è una diminuzione persistente della secrezione di insulina. A questo proposito, uno degli obiettivi principali del trattamento del diabete di tipo 2 è quello di mantenere non solo il livello normale di glucosio nel sangue, ma anche di preservare la capacità di riserva delle cellule beta del pancreas (PJ). Poiché i disturbi del metabolismo dei carboidrati non sono le uniche manifestazioni del diabete, ma l'iperglicemia e la resistenza all'insulina portano all'interruzione di tutti i tipi di metabolismo, il compenso del diabete viene effettuato in più direzioni.

Il compito principale nel trattamento del diabete è la normalizzazione della glicemia. Questa circostanza, ovviamente, si applica al diabete di tipo 2. Il più grande studio clinico prospettico UKPDS (Inghilterra) ha dimostrato in modo convincente che una riduzione della glicemia impedisce o ritarda lo sviluppo di tutte le complicanze del diabete di tipo 2.

Pertanto, una diminuzione del livello di emoglobina glicata (HbA1c - il più importante indicatore di laboratorio del diabete) dello 0,9% porta ad una diminuzione della mortalità totale del 21%, mortalità cardiovascolare del 14% e disturbi del microcircolo del 37%. Tuttavia, una diminuzione di HbA1c del 2 e 3% riduce il rischio di morte nel diabete di tipo 2 rispettivamente del 42 e del 63%. Questa circostanza è estremamente importante, dal momento che il diabete di tipo 2 è una classica malattia cardiovascolare. Il rischio di catastrofi cardiovascolari o la morte da loro nel diabete mellito è simile a quello nelle persone che soffrono di aterosclerosi coronarica o che hanno già avuto un infarto miocardico.

Più recentemente, nelle fasi iniziali del diabete di tipo 2 in assenza di sintomi clinici e di iperglicemia moderata (fino a 8-10 mmol / l), la terapia dietetica è stata raccomandata come base del trattamento. Tuttavia, già diversi mesi dopo il debutto della malattia, la maggior parte dei pazienti richiede l'uso di farmaci mirati. A questo proposito, dal 2006, nella maggior parte dei paesi del mondo, la farmacoterapia è stata prescritta ai pazienti sin dalla diagnosi del diabete di tipo 2. L'indicazione per l'intensificazione del trattamento è l'incapacità di raggiungere gli indicatori glicemici target, in particolare, la conservazione del glucosio a digiuno> 7 mmol / l e / o HbA1c> 7,0%. Aggiungiamo che dopo 3-4 anni dall'inizio del diabete di tipo 2, quasi tutti i pazienti hanno bisogno di cure mediche per la sindrome da iperglicemia e molti pazienti usano insulina esogena.

Ad oggi, l'arsenale di specialisti ha una vasta gamma di farmaci ipoglicemici che influenzano una varietà di meccanismi per lo sviluppo dell'iperglicemia nel diabete di tipo 2 (Fig.).

Figura. Modi di effetti terapeutici sull'iperglicemia nel diabete di tipo 2

Terapia di prima linea

La prima linea di trattamento medico per il diabete mellito 2 negli ultimi anni è saldamente collegata alle biguanidi, o più precisamente alla metformina (Glucophage), l'unico rappresentante di questo gruppo attualmente utilizzato. La metformina è stata utilizzata nel trattamento del diabete di tipo 2 dal 1957 e oggi è stata accumulata un'esperienza clinica e scientifica straordinaria su questo farmaco. La metformina riduce la produzione di glucosio da parte delle cellule del fegato, aumenta l'utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti periferici (principalmente i muscoli) e riduce la glicemia postprandiale dovuta all'attivazione della glicolisi anaerobica nell'intestino tenue e al rallentamento dell'assorbimento intestinale (tab.).

Tabella. Ridurre il livello di HbA1c quando si usano diversi gruppi di farmaci

Uno dei meccanismi più importanti per lo sviluppo dell'iperglicemia nel diabete di tipo 2 è un aumento della produzione di glucosio da parte del fegato nella notte e nelle prime ore del mattino, che porta ad un aumento del glucosio a digiuno. La base di questo processo è l'insulino-resistenza degli epatociti, l'ipoinsulinemia relativa e l'iperglicemia. Lo scopo della metformina porta al blocco degli enzimi chiave della gluconeogenesi e della glicogenolisi e ad un aumento della sintesi del glicogeno. Tutto quanto sopra porta a una diminuzione del glucosio a digiuno.

Prima della comparsa dei glitazoni, le biguanidi erano i principali farmaci che influenzano la resistenza all'insulina. Glyukofazh ha un effetto sui recettori insulinici delle cellule, aumentando la loro affinità per l'ormone, e migliora anche la traslocazione dei trasportatori di glucosio, che aumenta il suo assorbimento da parte delle cellule del fegato, dei muscoli e dei tessuti adiposi. La riduzione della resistenza all'insulina periferica porta alla normalizzazione del metabolismo e all'utilizzo del glucosio da parte dei muscoli, del fegato e del tessuto adiposo, previene lo sviluppo di iperglicemia e complicazioni tardive del diabete di tipo 2.

L'effetto anti-iperglicemico di Glucophage si manifesta anche a causa della sua azione nella mucosa dell'intestino tenue, dove il farmaco attiva la glicolisi anaerobica. Il glucosio ricevuto dal cibo viene attivamente convertito in lattato, che viene inviato al fegato ed è coinvolto in ulteriori processi metabolici. Sottolineiamo che tale trasformazione in lattato non ha un effetto sistemico e il rischio di sviluppare acidosi lattica non aumenta. Un altro meccanismo d'azione della metformina sulla glicemia associato all'assunzione di cibo è il suo effetto sui trasportatori di glucosio e il rallentamento del tasso di assorbimento del glucosio.

L'effetto benefico della metformina sul profilo lipidico del sangue è associato a una diminuzione del livello dei trigliceridi (fino al 30-45%), degli acidi grassi liberi (del 10-17%) e un rallentamento dei processi di lipolisi. Gli effetti clinici e metabolici di Glucophage sono stati fortemente confermati nello studio UKPDS su quasi l'intero periodo di osservazione di 20 anni.

Un posto speciale appartiene alla metformina nella prevenzione dello sviluppo del diabete di tipo 2. Lo studio DPP (programma di prevenzione del diabete) ha mostrato una riduzione del 31% nello sviluppo della malattia in un gruppo di soggetti che hanno ricevuto Glucophage alla dose di 850 mg due volte al giorno. L'efficacia della metformina come mezzo per prevenire il trasferimento della tolleranza al glucosio alterata al diabete di tipo 2 è più evidente nei pazienti con sovrappeso e nella fascia di età più giovane.

Glucophage è il farmaco di scelta per la normalizzazione della glicemia a digiuno in tutti i pazienti con diabete di tipo 2, indipendentemente dal peso corporeo. Il trattamento farmacologico inizia con una dose di 500 mg a cena o durante la notte, la dose massima può arrivare a 2,5-3 g / die. in alcuni trucchi. In relazione all'accumulo di lattato in pazienti in trattamento con metformina, il farmaco non è raccomandato per essere prescritto in pazienti con gravi malattie cardiovascolari, in soggetti con ipossia e disfunzione epatica. Tuttavia, negli ultimi anni non si sono verificati casi di acidosi lattica fatale durante l'assunzione di metformina. Si noti che, insieme alle "solite" forme di metformina (Glucophage, Siofor, Metfohamam e altri), una forma prolungata di questo farmaco è apparsa di recente in Russia - Long Glucophage (500 mg e 750 mg). A differenza delle compresse con le solite dinamiche di rilascio, Glucophage Long fornisce un rilascio lento e una concentrazione uniforme del farmaco nel sangue per tutto il giorno. Questo ti permette di usare il farmaco 1 volta al giorno.

L'assorbimento di metformina da compresse a rilascio prolungato non varia a seconda del pasto.

Oltre ai benefici farmacocinetici, Glucophage Long è anche caratterizzato da una tollerabilità più favorevole rispetto alla metformina tradizionale. Negli studi, è stato trovato che il 30-40% dei pazienti con metformina nella forma usuale lamentano fenomeni dispeptici: diarrea, flatulenza, dolore addominale. L'uso di farmaci prolungati per minimizzare questi effetti indesiderati.

Seconda riga

Con l'inefficacia della metformina, secondo le raccomandazioni RF accettate per il trattamento circuito trattamento SD di tipo 2 si aggiungono insulina "basale" (costoso, migliora parametri lipidici ma richiede auto e provoca ipoglicemia), sulfoniluree (PSM) o glinidi (economico ma contribuire all'aumento di peso e causare ipoglicemia), pioglitazone (costoso, ma non c'è rischio di ipoglicemia). Un'alternativa a questa terapia può essere la prescrizione di inibitori della dipeptidil peptidasi di tipo 4 (IDPP-4) o analoghi del peptide glucagone-simili (aGPP-1).

Soffermiamoci sui gruppi di farmaci di cui sopra.

PSM

Il PSM è diviso in 3 generazioni:

  1. glibenclamide (Maninil);
  2. gliclazide (Diabeton MV, Glidiab MB e altri), glipizid (Glibenez retard);
  3. glimepiride (Amaril, Glemaz, ecc.).

Il PSM stimola efficacemente la secrezione di insulina, che porta a un rapido effetto ipoglicemico. Questi farmaci simulano il rilascio di insulina a qualsiasi livello iniziale di glicemia, quindi spesso causano lo sviluppo di ipoglicemia. Il lato negativo della loro azione è il rapido esaurimento delle funzioni che producono insulina e una transizione abbastanza precoce alla terapia insulinica. Soprattutto riguarda la generazione PSM I. Quando si nota il diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, si osserva una rapida "fuga" dell'effetto PSM, che rende problematico il controllo glicemico a lungo termine con il loro aiuto nel debutto della malattia.

La prima linea di trattamento medico per il diabete mellito 2 è saldamente collegata alle biguanidi, o piuttosto alla metformina.

Si noti che nella terapia combinata del diabete di tipo 2, una delle più preferite è la combinazione di PSM e metformina, poiché tale "tandem" migliora sia la secrezione di insulina che la sua azione. Di interesse in questo gruppo è la droga Glucovance, che combina glibenclamide e metformina nella sua composizione. Il primo ingrediente attivo in glyukovans è contenuto nella forma micronizzata, che fornisce un rilascio più rapido dal farmaco rispetto alle compresse standard di glibenclamide, una soppressione più efficace dell'iperglicemia postprandiale nelle prime 3 ore dopo aver mangiato e riducendo il rischio di ipoglicemia. La presenza di due dosaggi in Glucovans (2,5 mg di glibenclamide + 500 mg di metformina e 5 mg di glibenclamide + 500 mg di metformina) fornisce praticità di terapia e aumenta l'aderenza del paziente al trattamento.

Nella terapia combinata del diabete di tipo 2, uno dei più preferiti è la combinazione di PSM e metformina.

Fino a poco tempo fa, le PSM comprendevano la prima linea di terapia per il diabete di tipo 2, incl. e al debutto della malattia. Ora, l'emergere di una nuova classe di farmaci (IDPP-4) con un basso rischio di ipoglicemia, mancanza di aumento di peso e il potenziale per preservare le masse di cellule beta delle cellule R consente di ritardare la nomina di PSM in un secondo momento.

Clays e TZD

Le argille rappresentate da repaglinide (NovoNorm) e nateglinide (Starlix) sono una classe relativamente nuova di farmaci ipoglicemizzanti il ​​cui meccanismo d'azione è volto a stimolare la secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche. L'effetto di questa classe di farmaci è principalmente diretto alla normalizzazione della glicemia postprandiale, ma è associato a un rischio piuttosto elevato di ipoglicemia. La loro ricezione non è auspicabile per la disfunzione epatica, non sono stati studiati in relazione alle interazioni farmacologiche. Uno dei fattori che limitano l'assunzione di questa classe di farmaci è la necessità di assumere farmaci immediatamente prima di ogni pasto, il che può ridurre la compliance del paziente.

Tra i tiazolidinedioni (TZD), 2 farmaci sono attualmente registrati in Russia - pioglitazone (Aktos, Diaborm e altri) e rosiglitazone (Avandia, ecc.). Durante i 10 anni di uso clinico, molti dati contraddittori si sono accumulati in relazione a questa classe di farmaci. Pertanto, nelle raccomandazioni dell'American Diabetic Association, si nota un aumento del rischio di infarto del miocardio durante l'assunzione di pioglitazone. Dati simili sono stati ottenuti nello studio ADOPT, in cui, nonostante i migliori indicatori glicemici, i pazienti trattati con rosiglitazone presentavano un tasso di mortalità o infarto più alto rispetto ai pazienti trattati con metformina o glibenclamide. Allo stesso tempo, studi recenti, in particolare RECORD, hanno rivelato l'assenza di una potenziale minaccia quando rosiglitazone viene aggiunto a metformina rispetto al PSM o ad altri farmaci.

In generale, ad oggi, sono i professionisti medici formato un atteggiamento sfavorevole al rosiglitazone, che ha portato alla cessazione del suo uso nel 2010 nei paesi dell'UE e una forte restrizione dell'uso negli Stati Uniti. Il TZD è generalmente caratterizzato da effetti collaterali come l'aumento di peso nei pazienti con diabete di tipo 2, un aumentato rischio di fratture e lo sviluppo di CHF. A questo proposito, non è un caso che sia più opportuno attribuire il TZD (prima di tutto, pioglitazone) alla linea di "terapia di riserva" del diabete di tipo 2.

e DPP-4

Nell'attuale decennio, nuove classi di farmaci saranno sempre più utilizzate nel trattamento del diabete di tipo 2.

Uno di questi gruppi è costituito dagli inibitori della dipeptidil peptidasi di tipo 4 (IDPP-4). L'effetto principale dell'IDPP-4 è quello di aumentare l'attività degli ormoni incretinati secreti nell'intestino e responsabili del 60-70% della secrezione di insulina. L'ormone incretinico principale è un glucagone-like peptide-1 (GLP-1), che ha effetti versatili del pancreas e altri organi: stimola la secrezione di insulina ad alta glucosio (la stimolazione della secrezione insulinica cessa sotto normoglicemia), diminuisce la secrezione di glucagone pancreatiche alfa-cellule influisce sulla sensazione di pienezza, limita la quantità di cibo consumato, il tasso di svuotamento gastrico e il peso corporeo, influenza positivamente il sistema cardiovascolare. Studi sperimentali hanno dimostrato che il GLP-1 è potenzialmente in grado di mantenere una massa di cellule beta.

Tuttavia, negli esseri umani, GLP-1 viene distrutto dopo 2 minuti dall'enzima DPP-4. Per prolungare l'azione del GLP-1 endogeno e mantenere il suo livello fisiologico, IDPP-4 è stato sintetizzato. Attualmente, tre farmaci di questo gruppo sono registrati nella Federazione Russa: vildagliptin (Galvus), la sua combinazione con metformina (Galvus Met), sitagliptin (Januvia) e saxagliptin (Onglise). L'effetto di IDPP-4 si manifesta solo in risposta ad un aumento dei livelli di zucchero nel sangue, quindi il rischio di ipoglicemia quando si utilizza questo gruppo di farmaci è minimo. Grazie al meccanismo d'azione glucosio-dipendente, l'IDPP-4 aumenta la secrezione di insulina solo in risposta all'iperglicemia, e quindi è neutro rispetto al peso corporeo.

La facilità d'uso, la sicurezza, il potenziale per mantenere la massa cellulare β e una sufficiente efficacia ipoglicemica rendono possibile raccomandare questo gruppo di farmaci come terapia di prima linea nel debutto del diabete di tipo 2 a un livello di HbA1c del 6,5-7,5%.

aGPP-1

Un'altra classe di farmaci interessanti e promettenti dovrebbe essere considerata analoga a GLP-1 - exenatide (Byetta) e liraglutide (Viktoza). Questi farmaci sono sintetizzati in modo tale da resistere all'azione distruttiva di DPP-4. La concentrazione di GLP-1 nel trattamento di questi farmaci raggiunge un livello farmacologico (cioè, significativamente più alto rispetto al trattamento degli inibitori della DPP-4), pertanto l'efficacia di questi farmaci con riduzione dello zucchero è maggiore. Come gli inibitori della DPP-4, gli analoghi del GLP-1 hanno una stimolazione glucosio-dipendente della secrezione di insulina, pertanto il rischio di ipoglicemia durante il trattamento con questi farmaci è minimo. Inoltre, c'è un effetto positivo di questi farmaci sulla massa e sulla funzione delle cellule beta del pancreas. L'indubbio vantaggio della terapia con HGT-1 è la perdita di peso corporeo nelle persone con obesità. I farmaci vengono iniettati per via sottocutanea (exenatide 2 volte al giorno, liraglutide 1 volta al giorno). Tuttavia, i farmaci di questa classe sono generalmente caratterizzati da non molto ben tollerati: essi causano, soprattutto, lo sviluppo di fenomeni dispeptici, che tuttavia sono di natura transitoria. L'effetto ipoglicemico più pronunciato di AGPP-1, associato alla creazione di concentrazioni farmacologiche di GLP-1 nel corpo, implica l'avvio della somministrazione di questi farmaci in uno stadio successivo della malattia, sebbene siano registrati come "prima linea".

Farmaci "riserva"

Un inibitore della α-glucosidasi, l'acarbosio (Glucobay), che riduce l'assorbimento dei carboidrati nella parte prossimale dell'intestino tenue e aiuta a ridurre la glicemia postprandiale, appartiene oggi a questa categoria di farmaci. L'acarbosio è il meno efficace in termini di effetto ipoglicemizzante, causando dispepsia. Allo stesso tempo, questo farmaco è neutro in termini di peso. Inoltre, vi è evidenza di un favorevole effetto cardiovascolare di acarbose (studio STOP-NIDDM). Tenendo conto dei tre componenti di base - efficienza, prezzo ed effetti collaterali, questa classe di farmaci è raccomandata come gruppo di trattamento di riserva per il diabete di tipo 2.

Pertanto, sulla base dei dati clinici disponibili, dell'esperienza degli appuntamenti, dell'analisi dei registri dei pazienti, del regime di trattamento per il diabete di tipo 2 è il seguente:

✓ Per raggiungere i parametri target della glicemia (HbA1c 7,6%), viene prescritta una terapia combinata. L'ideale è una combinazione di farmaci che migliorano sia la secrezione di insulina che la sua azione. A questo proposito, l'uso diffuso di combinazioni di metformina con PSM è comprensibile;

✓ La terza fase della terapia può (e, apparentemente, dovrebbe) essere la connessione dell'insulina (principalmente "basale") a una combinazione di farmaci ipoglicemizzanti orali. Tuttavia, sono possibili varie combinazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.

La taurina è un metabolita naturale degli amminoacidi contenenti zolfo, che è vitale per il normale metabolismo.

Farmacoterapia ausiliaria

Per aumentare l'efficacia dei farmaci ipoglicemici di base, la terapia complessa del diabete di tipo 2 comprende spesso farmaci che ottimizzano i processi metabolici. Nella patogenesi del diabete, un ruolo importante appartiene all'attivazione dei processi di ossidazione dei radicali liberi che causano danni alle membrane delle cellule beta del pancreas.

Ciò determina la fattibilità dell'uso di antiossidanti per la prevenzione secondaria della malattia.

Il meccanismo e il grado di azione antiossidante di varie sostanze medicinali dipendono dall'ambiente o dalla struttura in cui realizzano la loro azione. Pertanto, l'acido ascorbico ha la massima solubilità nei solventi polari e implementa l'effetto antiossidante nel plasma, nel fluido extracellulare e nel livello extracellulare. Lo strato di membrana plasmatica costituito da fosfolipidi può essere protetto dalle vitamine liposolubili A (tocoferolo) ed E (retinolo). Per quanto riguarda la protezione delle strutture intracellulari, viene effettuata da composti che possono dissolversi sia nell'acqua che nei grassi, perché prima devono penetrare nella membrana cellulare e solo poi dissolversi nel citosol. Tali sostanze includono acido tiotrico (Thiogamma, Espa-lipon, ecc.). Si noti che, a causa dell'elevato effetto protettivo sulle membrane neuronali, i preparati dell'acido tiottico sono ampiamente utilizzati nella polineuropatia diabetica. L'uso di composti di natura minerale e vitaminica nel diabete è dettato dal fatto che i pazienti con questa malattia devono seguire una dieta, che porta ad un aumento del fabbisogno di composti essenziali. Questo vale soprattutto per le vitamine B1(tiamina) e B6(Piridossina), che svolgono un ruolo importante nel metabolismo dei carboidrati nel tessuto nervoso, il miglioramento del flusso sanguigno negli organi bersaglio (i vasi sanguigni degli arti inferiori, il cervello, retina, cuore e al.), Zinco e cromo, necessari per la formazione della forma attiva di insulina così come menzionati antiossidanti vitaminici.

Tornando alla tiamina, sottolineiamo che il suo uso è particolarmente importante nel trattamento di pazienti con "piede diabetico", in cui questa vitamina causa un miglioramento della condizione e un aumento della qualità della vita a causa dell'azione neuroprotettiva. Negli ultimi anni, a tal fine, la tiamina viene somministrata attivamente in forma liposolubile (benfotiamina). Questa modifica della vitamina B1, Benfogamma 150 e Milgamma compositum, che fa parte dei farmaci complessi, a causa di una serie di vantaggi farmacocinetici aumenta l'accumulo di tiamina nelle cellule e ne aumenta l'efficacia. Inoltre, a causa dell'attivazione di transketolase (un enzima endogeno che neutralizza i prodotti finali di glicazione), Milgamma Compositum può essere utilizzato non solo per il trattamento, ma anche per prevenire lo sviluppo di complicanze del diabete.

Questi composti essenziali possono essere utilizzati dai pazienti sia separatamente che come parte di farmaci complessi. Un esempio di quest'ultimo può servire come farmaci Complivit Diabetes, Selmevit, che combina nella sua composizione vitamine A, E, C, gruppo B, acido lipoico, zinco, cromo e altri componenti biologicamente attivi. Un posto speciale tra i farmaci metabolici prende Dibikor, che contiene taurina - un metabolita naturale di amminoacidi contenenti zolfo. Lo scopo di usare Dibikor è eliminare la carenza di taurina.

A differenza di altri farmaci, che sono principalmente xenobitici, la taurina è vitale per il normale metabolismo. La sua mancanza di nutrizione porta alla cardiopatia, alla retinopatia, alla riduzione della secrezione biliare, al danno vascolare, compromessa dal sistema immunitario. Il deficit di consumo di taurina, che è osservato tra gli abitanti del nostro paese, diventa più pronunciato durante il diabete. La terapia con dibori aumenta la sensibilità del recettore dell'insulina, diminuisce la resistenza all'insulina, la concentrazione plasmatica di glucosio.

La preparazione normalizza non solo carboidrati e lipidi ma condivisione riduce i "cattivi" lipidi - trigliceridi, lipoproteine ​​a bassa densità (LDL), e aumenta la concentrazione di lipidi "buoni" - lipoproteine ​​ad alta densità (HDL). Il dibore ha un effetto positivo sulla composizione fosfolipidica delle membrane cellulari, lo scambio di Ca 2+ e K +, mentre il suo uso normalizza la pressione sanguigna. Possedendo le proprietà di un neurotrasmettitore inibitorio, la taurina riduce l'ansia comorbida e i disturbi depressivi nei pazienti con diabete. Con l'uso sistematico di Dibicore aumenta l'efficacia dei farmaci ipoglicemici, ipocolesterolemizzanti e antiipertensivi di base, migliora la condizione generale dei pazienti e la loro tolleranza all'esercizio fisico. Pertanto, il farmaco agisce su diversi lati della sindrome metabolica, di cui il diabete di tipo 2 è una parte. Praticamente senza effetti collaterali.

Farmacoterapia del diabete di tipo 2

Effetti non glicemici degli inibitori della dipeptidil peptidasi-4

Editore accademico: Dae Gill Kang

La proteasi serina della superficie cellulare, dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), scinde il dipeptide dei peptidi contenenti prolina o alanina nella penultima posizione dell'N-terminale. Due importanti ormoni incretine, glucagone-like peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico peptide (GIP), aumentare la secrezione di insulina stimolata da cibo da cellule beta pancreatiche, ma sono inattivati ​​da DPP-4. Il diabete e l'iperglicemia aumentano il livello di proteina DPP-4 e l'attività enzimatica nel sangue e nei tessuti. Inoltre, molte altre funzioni di DPP-4 suggeriscono che l'inibitore del DPP-4, una nuova classe di agenti antidiabetici, possa avere effetti pleiotropici. Gli studi hanno dimostrato che DPP-4 stesso è coinvolto nella via di segnalazione infiammatoria, stimolando la proliferazione delle cellule lisce vascolari e stimolando lo stress ossidativo in varie cellule. L'inibitore del DPP-4 migliora questi processi fisiopatologici e, come è stato dimostrato, ha effetti protettivi cardiovascolari sia negli esperimenti in vitro che in vivo. Tuttavia, in recenti studi clinici randomizzati, il trattamento con inibitori DPP-4 in pazienti ad alto rischio di diabete di tipo 2 non ha mostrato effetti protettivi cardiovascolari. Alcuni dei problemi associati alle azioni di un inibitore DPP-4 includono l'attivazione di reazioni vascolari mediate da simpatia e neuropeptide mediata da Y. Sono necessarie ulteriori ricerche per caratterizzare pienamente gli effetti cardiovascolari di un inibitore DPP-4.

Nel 2006, una nuova classe di agenti antidiabetici, un inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), è stata approvata per il trattamento del diabete di tipo 2 [1, 2]. Inibitori DPP-4 ( "griptin", entrambi disponibili sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin e linagliptin) migliorare la secrezione di insulina stimolata da digestione delle cellule beta del pancreas, risparmiando ormone glucagone-like peptide-1 (GLP-1) e glucosio-dipendente insulinotropico peptide (GIP) dalla degradazione dell'enzima DPP-4. In particolare, GLP-1 è un ormone prodotto dalle cellule L dell'intestino tenue distale dopo un pasto [3]. Oltre a stimolare il rilascio di insulina, GLP-1 inibisce il rilascio di glucagone, ritarda lo svuotamento gastrico e sopprime l'appetito [3]. GLP-1 e GIP sono i cosiddetti ormoni incretinici, che sono coinvolti nella maggiore secrezione di insulina causata dal carico orale di glucosio, rispetto al carico equivalente di glucosio per via endovenosa. Tuttavia, questi due ormoni incretinici sono degradati con DPP-4 entro pochi minuti dalla secrezione [4]. Una discussione più dettagliata sugli ormoni incretinici e sulla terapia con incretina che coinvolge GLP-1 è disponibile da recenti recensioni eccellenti [3-7].

Oltre a GLP-1 e GIP, ci sono più di 30 substrati di peptidi noti per DPP-4 [8-10]. Pertanto, un inibitore DPP-4 può teoricamente aumentare i livelli di un insieme di peptidi biologicamente attivi in ​​vivo. Prima dell'uso degli inibitori della DPP-4 per il trattamento del diabete di tipo 2, DPP-4 è stato ampiamente studiato come un regolatore immunitario, poiché agisce come collimatore a cellule T e partner di legame per l'adenosina deaminasi (ADA) [9]. Inoltre, a causa dell'ampia gamma di distribuzione tissutale e di altre varie funzioni di DPP-4, sono stati studiati "glicpine" per i loro effetti glicemici e non glicemici. In queste condizioni, questo articolo è dedicato alle azioni non glicemiche dell'inibitore DPP-4. Molte recensioni degne di nota sugli effetti glicemici degli inibitori della DPP-4 e dell'incretina sono state pubblicate di recente e dovrebbero essere chiamate una revisione più dettagliata di questi problemi [6, 11].

DPP-4 (noto anche come CD26) è stato descritto per la prima volta nel 1966 da Hopsu-Havu e Glenner per la sua attività enzimatica nel fegato di ratto [12, 13]. Questo multifunzione glicoproteina transmembrana di tipo II è un membro della famiglia di prolil oligopeptidases 110 kDa, che funziona come una cellula proteasi serina fende selettivamente dipeptidi di peptidi e proteine ​​aventi prolina o alanina nel penultimo N-terminale (P1) a [9, 10 ]. Questa proteolisi che utilizza l'attività di tipo DPP-4 può alterare l'attività dei substrati target, inclusa l'attivazione funzionale e l'inattivazione dei peptidi bioattivi o la degradazione facilitata delle macromolecole da parte di altre peptidasi [14].

Una grande cavità formata da α / β idrolasi e un dominio β-elica a otto pale agisce come sito di legame del substrato [9, 10]. La triade catalitica di serina, acido aspartico e istidina si trova nella parte extracellulare C-terminale della molecola (Ser631, Asp709, His741 nella sequenza del mouse) [8]. Sebbene i peptidi con prolina e alanina nella penultima posizione siano accettati esclusivamente, quelli con altri residui nella penultima posizione possono anche essere divisi a bassa velocità. I peptidi di Prol sono molto più idrolizzati dei corrispondenti peptidi contenenti alanina. Le percentuali di splittaggio ottimali si osservano solitamente a valori di pH da 7,5 a 8,5 [8]. Una mancata mutazione del gene DPP-4 nel sito catalitico, ovvero la sostituzione della glicina (633) con arginina, può portare ad una perdita di attività. A causa di questo difetto, il ceppo Fisher-344 di ratto con DPP-4 è diventato disponibile per DPP-4 attivo [47].

DPP-4 è ampiamente espressa sulle cellule T, cellule B, cellule natural killer, sottoinsiemi di macrofagi, cellule staminali ematopoietiche e cellule progenitrici ematopoietiche nonché epiteliali, endoteliali e cellule acinari di vari tessuti, compreso ma non limitato a, midollo osseo, polmoni, milza, pancreas, reni, fegato e intestino [8, 9].

DPP-4 enzimaticamente attivo è un omodimero [10]. Una forma solubile di DPP-4, che ha un intracellulari e transmembrana domini, presenti nei fluidi corporei come siero / plasma, fluido cerebrospinale, fluido sinoviale, bile e sperma, presumibilmente come risultato della sua uscita di molti tipi di cellule, inclusi linfociti, epatociti e adipociti [48, 49].

Inoltre, DPP-4 può essere eterodimerizzato con la proteina di attivazione del fibroblasto α (FAPα) e associarsi al recettore per ADA, fibronectina, collagene, mannosio 6-fosfato / fattore di crescita insulino-simile II (M6P / IGFIIR), CD45, CXCR4 e plasminogeno 2 [15 ].

Oltre a DPP-4, ci sono diverse molecole con la stessa attività dipeptidil peptidasi e senza di essa, che sono strutturalmente correlate a DPP-4 [48]. Questa famiglia di proteine ​​è nota come "attività DPP-4 e / o omologhi strutturali" (DASH) [10, 14]. Con attività enzimatica, DPP-4 e FAPα si trovano sulla membrana plasmatica, mentre DPP-8 e DPP-9 si trovano nel citoplasma. DPP-6 e DPP-10 sono proteine ​​plasmatiche omologhe a DPP-4 senza attività di peptidasi. Inoltre, DPP-7 è un'altra proteina omologa nelle vescicole intracellulari, che è nota come dipeptidasi delle cellule propellenti (QPP) o DPP-II, con attività DPP-4. Vi è una significativa coincidenza di specificità del substrato e proprietà catalitiche, che indica l'importanza di questa attività enzimatica, così come la regolazione critica dell'espressione di DASH e della specificità tissutale [12]. Le funzioni importanti di ciascuna molecola della famiglia DASH sono elencate nella Tabella 1. Una descrizione dettagliata di ciascuna molecola DASH va oltre lo scopo di questa revisione.

L'espressione di DPP-4 dipende dall'ipossia e il fattore-1α ipossia-inducibile (HIF-1α) è un forte induttore del gene e della proteina DPP-4 [50]. Oltre a HIF-1α, è stato dimostrato che il fattore nucleare 1 dell'epatocita (HNF-1α), gli interferoni, l'acido retinoico e varie citochine attivano DPP-4 [51, 52]. Il promotore del gene DPP-4 umano contiene putativi siti di legame per sp1, AP-1/2, sito del fattore di trascrizione del fattore di crescita epidermico, HNF-1, trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione 1α e fattore nucleare κB (NFκB) [52].

È stato dimostrato che nelle cellule HepG 2, l'attività di DPP-4 è marcatamente aumentata dal trattamento con butirrato di sodio, un inibitore dell'istone deacetilasi [53]. Nell'intestino di ratto, DPP-4 può essere indotto nutrendo una dieta gelatinosa ad alta prolina [54]. Tuttavia, DPP-4 può essere regolato specificamente per cellule o tessuti. Nelle cellule Caco2, che appartengono alla linea cellulare epiteliale intestinale, alte concentrazioni di glucosio inibiscono l'espressione del gene DPP-4, che porta ad una diminuzione dell'attività enzimatica di DPP-4; la regolazione del glucosio mediante l'espressione del gene DPP-4 nelle cellule Caco-2 è mediata da HNF-1α [55].

È interessante notare che le concentrazioni sieriche di DPP-4 erano significativamente più elevate nei topi con deficit di apoE rispetto ai topi C57BL / 6 e questa differenza aumentava con l'età [27]. Alcuni studi hanno suggerito che i livelli di glucosio influenzano l'attività e l'espressione di DPP-4 in sé [51, 56, 57]. È stata dimostrata l'espressione di cellule T DPP-4, l'attività di DPP-4 solubile nel siero e l'attività di DPP-4 in pazienti con diabete di tipo 2 [56]. È stato dimostrato che livelli inferiori di DPP-4 dopo esercizio e perdita di peso sono associati alla sensibilità all'insulina negli adulti con sindrome metabolica [58]. E la metformina, un agente antidiabetico, è stata dimostrata come un inibitore DPP-4 precedentemente sconosciuto [59], sebbene i suoi meccanismi di azione non siano ben compresi. Glipican-3, uno dei sei glicosidi di mammifero (proteoglicani eparin solfato attaccati alla membrana plasmatica tramite glicosilfosfatidil-inositolo), ha dimostrato di inibire l'attività di DPP-4 nelle cellule dell'epatocarcinoma e nelle cellule staminali / progenitrici ematopoietiche [60-62]. Un inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) si lega a glypican-3 [61] e migliora l'inibizione mediata da glicemia-3 di DPP-4 [62].

La secrezione di DPP-4 da varie cellule o tessuti può essere regolata da diversi fattori: la cellula T mediante attivazione; fattore di necrosi tumorale adipocitaria differenziato a (TNFa) o insulina; e cellule endoteliali da stress ossidativo (H2O2) [63-65]. Il rilascio di DPP-4 nel sangue sembra essere ridotto con alcune malattie reumatologiche, tra cui l'artrite reumatoide (RA). Nei pazienti con RA, il livello e l'attività della DPP-4 sierica e l'attività sono diminuiti, mentre il livello di solubilità del liquido sinoviale DPP-4 era simile al livello di controllo [66]. Inoltre, nella malattia infiammatoria intestinale, l'attività DPP-4 sierica ha mostrato una correlazione inversa con gli indicatori noti dell'attività della malattia, così come la concentrazione di proteina C reattiva del siero e le concentrazioni di orosomucoi [67]. Questi dati suggeriscono che la DPP-4 circolante può verificarsi da diverse cellule e tessuti a seconda dello stato della malattia. È interessante notare che la concentrazione plasmatica della proteina DPP-4 è aumentata dopo una singola dose e dopo 12 settimane di trattamento con sitagliptin dell'inibitore DPP-4 in pazienti con diabete di tipo 2, mentre l'attività enzimatica della DPP-4 plasmatica è diminuita di oltre l'80% della durata totale della terapia con l'inibitore DPP 4 [42]. L'espressione dell'mRNA di DPP-4 nelle cellule mononucleate del sangue periferico è inibita da un inibitore di DPP-4 [42]. Resta da vedere la ragione della discrepanza tra il livello della proteina plasmatica e l'attività enzimatica di DPP-4; l'origine del tessuto di alta DPP-4 circolante dopo la terapia con un inibitore DPP-4 è sconosciuta. Sono necessari ulteriori studi per determinare il significato fisiopatologico della DPP-4 circolante e della sua attività.

Sebbene la lunghezza della catena dei peptidi clivati ​​non sia stata studiata sistematicamente, molti peptidi con penultima Prolina o alanina N-terminale e fino a 80 residui sono stati elencati come substrati per DPP-4 (Tabella 2) [12, 48]. K
m di DPP-4 umano purificato per i peptidi del substrato naturale sono nell'intervallo micromolare, mentre i substrati in-vivo del DPP-4 operano nell'intervallo pico-o nanomolare. Quindi, la costante di velocità (specificità) k
gatto / k
di solito usato per confrontare l'efficacia di DPP-4 con i peptidi del substrato a concentrazioni fisiologiche. Per il neuropeptide Y (NPY), il peptide YY (PYY) e l'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (GRH), vengono riportate costanti di velocità più elevate, corrispondenti a livelli elevati di clivaggio a basse concentrazioni fisiologiche, rispetto al valore di GLP-1 o GIP [8 ]. Tuttavia, gli studi su substrati DPP-4 diversi da GIP e GLP-1 sono limitati. Saranno necessari ulteriori studi per determinare l'effetto della terapia con inibitori DPP-4 su vari substrati che sono diversi dagli ormoni incretine noti.

Nella lunga lista di substrati DPP-4, NPY (1-36) e PYY (1-36) sono di interesse, poiché k
gatto / k
m di costanti DPP-4 per questi neuropeptidi è significativamente superiore a quella di GLP-1 e GIP, rispettivamente [8, 36]. L'NPY è un abbondante neuropeptide nel sistema nervoso centrale e periferico; è coinvolto nel controllo della nutrizione, dell'omeostasi energetica e della pressione sanguigna [68]. PYY (1-36) viene escreto in proporzione all'assunzione di nutrienti attraverso l'intestino ed è scisso a PYY (3-36) con DPP-4. Il ligando PYY (3-36) è selettivo per Y2 e ha un effetto anoressigenico [69]. Sia NPY (1-36) che PYY (1-36) sono potenti agonisti del recettore Y1 endogeno, mentre PYY (3-36) digerito enzimaticamente e NPY (3-36) sono inattivi nel recettore Y1, ma sono attivi in ​​Y2 e Recettore Y5. Il recettore Y1 stimola l'assunzione di cibo, promuove la vasocostrizione e la proliferazione cellulare, e partecipa anche alla regolazione del ritmo cardiaco, dell'ansia e dell'omeostasi ossea [69]. Il recettore Y2 si trova spesso presinapticamente, inibendo il rilascio di NPY e norepinefrina, e il recettore Y5 è abbondante nell'ipotalamo ed è coinvolto nel comportamento alimentare [8, 36]. Pertanto, DPP-4 può deviare gli effetti di questi due neuropeptidi dai recettori mediati da Y1 alle altre azioni del recettore Y. Sebbene esperimenti di colture cellulari in vitro abbiano dimostrato che l'inibizione della DPP-4 aumentata proliferazione mediata dal recettore Y1 delle cellule muscolari lisce dei vasi pre-orbitali e delle cellule mesangiali glomerulari da ratti spontaneamente ipertesi, ha integrato le risposte in vivo a questi peptidi dopo terapia cronica con inibitori non-DPP-4 completamente caratterizzato ancora [36]. È stato dimostrato che il sistema del recettore DPP-4-NPY (3-36) -Y2 svolge un ruolo importante nell'adipogenesi e nell'angiogenesi nel tessuto adiposo bianco [70].

Diversi membri delle sottofamiglie chemochine CXC e CC condividono la sequenza Xaa-Pro o Xaa-Ala conservata al loro N-termini, che corrisponde alla specificità del substrato di DPP-4 [8]. Devono essere condotti esperimenti in vivo integrati che valutino la rilevanza del DPP-4 come un importante regolatore delle risposte e dell'infiammazione della chemiotattica. Tra le chemochine del substrato, DPP-4 è stato ampiamente studiato come fattore 1, derivato da cellule stromali (SDF-1). SDF-1, espresso come due diverse varianti di splicing, SDF-1α (1-68) e SDF-1β (1-72), è una molecola di cellule staminali emopoietiche homing (HSC), cellule progenitrici ematopoietiche (HPC) ed endoteliali cellule progenitrici (EPC). SDF-1 è costitutivamente espresso da cellule stromali nel midollo osseo (BM) e nella maggior parte degli organi, sebbene la sua espressione sia migliorata dopo il trauma [18]. L'EPC derivato da BM può essere mobilizzato nel flusso sanguigno in risposta a SDF1, che viene rilasciato dalla rete vascolare danneggiata o ischemica. Questi EPA sono in grado di formare una patch nelle aree di denudazione endoteliale e ripristinare l'integrità anatomica dello strato intimale [51]. Pertanto, l'interazione di SDF-1 con i tessuti ipossici e il suo recettore CXCR4 su EPC, apparentemente, contribuisce alla riparazione vascolare e alla neoangiogenesi. È interessante notare che, oltre a SDF-1α, CXCR4 viene attivato anche dall'attivazione di HIF-1 indotta dall'ipossia [18]. Alcuni studi preclinici hanno dimostrato che l'inibizione di DPP-4 dopo un infarto miocardico acuto migliora l'homing cardiaco delle cellule staminali e migliora la funzionalità cardiaca [71]. La terapia inibitoria DPP-4 in pazienti con diabete di tipo 2 ha dimostrato di aumentare i livelli circolanti di SDF-1α e EPC [28]. Pertanto, l'SDF-1α può contribuire a uno degli effetti pleiotropici di un inibitore DPP-4 con importanti conseguenze per la protezione cardiovascolare (CV).

DPP-4 è altamente espresso nella membrana di varie cellule, comprese le cellule T, i monociti e le cellule endoteliali (9). Per stimolare le cellule T attraverso il complesso del recettore delle cellule CD3 / T, è richiesto un segnale costimolatorio [72, 73]. Sebbene il suo livello di espressione sia basso nei linfociti umani a riposo, l'espressione è attivata dalla stimolazione [65]. Il trigger di DPP-4 nelle cellule T porta a un numero di eventi, come la fosforilazione di varie proteine, tra cui la catena TCR / CD3zeta, la produzione di IL-2 e la proliferazione delle cellule T [74]. Sebbene il ruolo esatto di DPP-4 in questa via di costimolazione non sia stato ancora del tutto chiarito, è stato riportato che l'interazione della coda circolante del DPP-4s dimerico con CARMA1 [dominio di reclutamento della caspasi (CARD) associato alla proteina guanilato chinasi (MAGUK) 1] conduce attivazione di NFκB in cellule T [75]. DPP-4 è anche coinvolto nell'interazione tra cellule presentanti l'antigene (APC) e cellule T. DPP-4 interazione sulle cellule T con caveolin-1 nella APC porta ad aumentare l'attività CD86, aumenta quindi successiva interazione di CD86 e CD28 sulle cellule T allo scopo di indurre proliferazione antigene-specifica e l'attivazione delle cellule T [75]. Sembra che l'attività enzimatica di DPP-4 sia necessaria per migliorare le risposte delle cellule T a vari stimoli [73, 76, 77]. Tuttavia, saranno necessari ulteriori studi per determinare il ruolo esatto di DPP-4 nei processi immunitari, dal momento che molti degli studi precedenti sono stati eseguiti utilizzando inibitori non specifici di DPP-4 o anticorpi CD26 cross-linking [78]. DPP-4 lega ADA. L'ADA è un enzima responsabile della degradazione delle molecole di adenosina e deossiosina, che inibiscono la funzione dei linfociti. Il legame di ADA è unico per DPP-4 nella famiglia DASH e l'inibitore di DPP-4, come riportato, non influenza questo legame [14]. Uno studio precedente ha mostrato che l'inibitore di DPP-4 inibisce l'attività di ADA, che porta alla soppressione della migrazione dei monociti [79].

Gli interessi scientifici riguardanti DPP-4 sono stati recentemente estesi a monociti, macrofagi e cellule dendritiche [80]. Allo stesso modo, studi recenti hanno dimostrato l'effetto degli inibitori della DPP4 sulla riduzione delle citochine proinfiammatorie nei macrofagi, nel tessuto adiposo viscerale e nelle placche aterosclerotiche [80, 81].

Alcuni studi hanno dimostrato gli effetti antinfiammatori di inibitori selettivi di DPP-4 in pazienti con diabete di tipo 2 [42, 82], mentre altri non sono riusciti a dimostrare gli effetti [83]. E resta da stabilire se le varie proprietà antinfiammatorie dell'inibitore DPP-4 si trasformeranno in esiti clinici migliorati nei pazienti con diabete.

Sitagliptin ha dimostrato di inibire l'aggregazione piastrinica attraverso il suo effetto inibitorio sull'aumento indotto dalla trombina nella concentrazione di calcio intracellulare e fosforilazione della tirosina indotta dalla trombina di diverse proteine ​​nelle piastrine umane [44]. Tuttavia, Krijnen et al. [32] c'è stata una marcata diminuzione nell'espressione dell'endotelio microvascolare HFP-4 nei cuori umani infartuati di recente. Questa scoperta mostra che DPP-4 ha un effetto antitrombotico. E attraverso la scissione di N-terminale Gly-Pro dalla catena a della fibrina α, DPP-4 può inibire la polimerizzazione della fibrina e la formazione di coaguli di sangue [84]. Inoltre, il trattamento di cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) diprotin Un inibitore DPP-4, aumentata espressione del fattore tissutale endoteliale e, di conseguenza, l'adesione delle piastrine indotta dalla CE, anche se l'aggregazione piastrinica non aumenta [32].

Un elegante studio che utilizza il colesterolo marcato in un modello murino ha dimostrato che sitagliptin contribuisce a invertire il colesterolo con una diminuzione dell'assorbimento del colesterolo nell'intestino [85]. È stato dimostrato che vildagliptin riduce il livello di trascrizione della trascrizione dell'mRNA epatico per la transferasi di farnesil difosfato nei topi con knockout a doppia incretina [86]. Farnesyldiphosphate è un substrato per la sintesi di dolichol, coenzima Q10 e colesterolo. Sebbene studi precedenti abbiano suggerito che l'effetto della riduzione dei livelli lipidici in un inibitore DPP-4 postprandiale dipende da GLP-1 [87], l'inibizione di DPP-4 può avere un effetto diretto sul metabolismo del colesterolo, influenzando la via isoprenoidea, specialmente in casi di vildagliptin e alogliptin [88, 89].

GLP-1 riduce la reazione di scambio dello scambiatore Na + / H + (NHE3) con il riassorbimento di sodio negli esperimenti sui roditori [90]. L'alogeniptin dell'inibitore DPP-4, somministrato in studi di cellule metaboliche, ha aumentato l'escrezione di sodio nei topi nei topi con deficit di recettore di tipo wild-type e GLP-1, indicando che l'inibitore di DPP-4 ha GLP-1-dipendente e effetti natriuretici indipendenti [90],

Il rischio di malattia da CC è da due a quattro volte superiore nei pazienti con diabete rispetto ai pazienti senza diabete. L'inibizione di DPP-4 ha una piccola ma significativa riduzione della pressione arteriosa (BP-), sebbene questo effetto possa dipendere dal modello di ipertensione [30, 91]. Molti studi hanno dimostrato che il trattamento con un inibitore del DPP-4 migliora la funzione endoteliale in pazienti con diabete di tipo 2 [92], a seconda sia del modo GLP-1 che dei modi indipendenti [7]. Nei segmenti pre-cristallizzati dell'aorta da topi C57BL / 6, il trattamento con alogliptin ha portato alla vasorelassazione dose dipendente dalla via endoteliale indipendente dal recettore GLP-1 del sintetasi dell'ossido nitrico [79]. Uno studio recente ha riportato che il trattamento con un inibitore della DPP-4 ha portato ad una diminuzione dell'ossidazione lipidica e proteica in un modello di ipertensione renovascolare nel ratto [30]. DPP-4 può legare M6P / IGF-IIR, che funziona in due diversi processi biologici; proteine ​​e trasduzione del segnale transmembrana [93]. È già stato segnalato che l'interazione di DPP-4 e M6P / IGF-IIR promuove l'attivazione delle cellule T [14]. Il DPP-4 può influenzare direttamente gli HUVEC per stimolare la generazione di ossigeno reattivo (ROS) e il recettore RAGE [per i geni del prodotto finale della glicosilazione avanzata (AGE)] attraverso l'interazione con M6P / IGF-IIR [64]. Inoltre, linagliptin ha inibito la produzione di DPP-4 solubile indotta da AGE, i livelli di espressione e ROS dei geni RAGE, la molecola di adesione intercellulare-1 e l'inibitore-attivatore del plasminogeno-1 in HUVEC [64]. Inoltre, DPP-4 solubile stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari coltivate (VSMC), mentre l'inibitore DPP-4 sopprime la proliferazione inibendo la fosforilazione di ERK [27]. È stato riportato che il trattamento con despluoro-sitagliptin, un inibitore DPP-IV, riduce la ristenosi nei ratti obesi di tipo 2 diabetici dopo aver ferito le arterie carotidi [94]. Lo studio ha anche dimostrato che il trattamento con des-fluoro-sitagliptin sopprimeva la proliferazione VSMC, promosso apoptosi VSMC e ridotto il processo infiammatorio, così come le manifestazioni di MMP-2 e MMP-9 nell'arteria danneggiata [94].

È stato dimostrato che il trattamento a breve termine con un inibitore del DPP4, vildagliptin, previene l'ipertrofia ventricolare sinistra causata dall'infusione continua di isoproterenolo. Questi effetti sono stati accompagnati da un miglioramento della fibrosi perivascolare e dell'espressione genica correlata all'assorbimento del glucosio (GLUT4) e dell'infiammazione (TNFa e IL-6) [23].

Nei reni dei topi diabetici, il livello della proteina DPP-4 era aumentato rispetto ai reni di controllo. Sia la glomerulosclerosi che la fibrosi interstiziale che si verificano in un rene diabetico sono associate ad un aumento dell'attività della proteina e del DPP-4 e ad un aumento del fattore di crescita di trasformazione β2 [95]. È stato dimostrato che Linagliptin migliora tutti i cambiamenti patofisiologici sopra descritti nel rene diabetico [95]. Molti studi sostengono fortemente gli effetti protettivi anti-aterosclerotici e CV-renali di un inibitore della DPP-4 [79]. Una recente meta-analisi dei dati degli studi clinici ha mostrato risultati CV più favorevoli con gli inibitori della DPP-4 rispetto ad altre classi di agenti antidiabetici [91, 96, 97].

Tuttavia, due recenti studi controllati randomizzati [esiti cardiovascolari ricerca con prova Alogliptin rispetto al trattamento standard (ESAME) e valutazione Saxagliptin risultati vascolari registrato nei pazienti con diabete (SAVOR) trombolisi nell'infarto miocardico (TIMI) 53 studi], la terapia con inibitori DPP-4 in pazienti ad alto rischio di diabete di tipo 2 non ha mostrato un effetto protettivo di CV [98, 99]. Attualmente, non ci sono spiegazioni ovvie per spiegare gli effetti neutri, piuttosto che protettivi, sui risultati delle SS in questi studi clinici. Ulteriori informazioni sono richieste sui vari effetti degli inibitori DPP-4. I vari effetti non glicemici degli inibitori DPP-4 sono riassunti nella Tabella 3.

Infine, alcuni degli effetti avversi degli inibitori della DPP-4 devono essere affrontati in questo articolo (come descritto in corsivo nella Tabella 3). In un interessante studio DPP-4 inibizione abbassato la pressione sanguigna durante la somministrazione acuta di ACE inibitore bassa dose angiotensina (ACE), ma abolita effetti antiipertensivi acuti di alte dosi di enalapril in pazienti con sindrome metabolica [31]. In un recente studio, quando vildagliptin introdotto scimmie cynomolgus a dosi elevate, lesioni cutanee sulle estremità distali (braccia, gambe, orecchie e coda) è apparso dopo tre settimane di trattamento e consisteva di vesciche, secchezza e desquamazione della pelle, erosioni, ulcere, piaghe e la coda ulcere. Queste lesioni sono state mediate dall'ipertrofia endoteliale e mediale / iperplasia delle arteriole a diversi livelli del derma. Questi cambiamenti patologici sono stati associati ad un aumento della segnalazione del recettore NPY-Y1 [33]. Nell'uomo, Boschmann et al. ha mostrato che la somministrazione di vildagliptin ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di norepinefrina (NE) in risposta alla nutrizione senza modificare il livello di epinefrina [38]. L'uso di inibitori della DPP-4 può portare a un leggero aumento della frequenza cardiaca e al NIP plasmatico se usato in combinazione con una dose elevata di ACAL inibitore [31]. DPP-4 può svolgere un ruolo importante nell'inattivazione della sostanza P quando l'ACE è inibito. La sostanza P agisce come un vasodilatatore, ma aumenta anche il flusso simpatico [100]. In un recente studio sull'uomo, la frequenza cardiaca stimolata da P e l'attività simpatica (misurata dal plasma venoso NEV) erano significativamente più elevate durante l'inibizione combinata di ACE e DPP-4 rispetto all'inibizione di DPP-4 solo [100]. Inoltre, l'inibizione di DPP-4 ha ridotto il rilascio indotto da P dell'attivatore del plasminogeno tissutale nelle donne [100]. Inibizione della DPP-4 provoca PYY sangue (1-36) e NPY (1-36) che permettono di migliorare angiotensina II (Ang II), vasocostrizione renale indotta più efficiente nei reni geneticamente sensibili [39]. Questa scoperta suggerisce che il renovascular DPP-4 inattiva il NPY (1-36), in modo tale che basse concentrazioni non possano migliorare gli effetti angiovascolari di Ang II. Tuttavia, quando l'inibitore DPP-4 viene inibito, questa inattivazione viene violata e anche basse concentrazioni di NPY (1-36) possono aumentare la risposta vascolare di rinnovo ad Ang II. Presi insieme, l'inibizione di DPP-4 in determinate condizioni può causare l'attivazione simpatica e il miglioramento selettivo della via del recettore NPY-Y1, che porta alla vasocostrizione e ad un aumento della pressione sanguigna. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se alcuni di questi effetti avversi si trasformano in risultati CV negativi (Figura 1).

Un inibitore di DPP-4 è una nuova classe di farmaci antidiabetici orali che inibiscono la degradazione del GLP-1 e GIP, perfezionata iperglicemia post-candida. Tuttavia, il suo obiettivo, DPP-4, ha una vasta gamma di funzioni biologiche oltre alla sua azione sugli ormoni incretinici. E 'stato dimostrato che la DPP-4 inibitore, ha effetti pleiotropici, e molti studi hanno dimostrato le sue azioni di risparmio CV. Tuttavia, studi clinici randomizzati non hanno dimostrato i potenziali effetti protettivi CV DPP-4 inibitori nei pazienti con diabete di tipo 2 Anche se è dimostrato che DPP-4 inibitore trovi formulazioni azione antinfiammatoria e antiaterosclerotici attivano anche il sistema nervoso simpatico e causano un aumento selettivo di percorso recettore NPY- Y1. E ci sono molti substrati e molecole di DPP-4 che interagiscono con DPP-4. Sono necessari ulteriori studi per caratterizzare completamente gli effetti neglikemicheskie di DPP-4 inibitore come conoscenza del DPP-4 e suoi omologhi sono in espansione.

Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione della National Research Foundation in Corea (NRF), finanziata dal governo coreano (MSIP) (2008-0062484) e dal Programma di ricerca di base in Scienze attraverso la Federazione nazionale finanziata dal Ministero della Pubblica Istruzione (2011-0010128).

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.

Effetti non glicemici di un inibitore della DPP-4 sulla patofisiologia della malattia cardiovascolare. Nonostante numerosi effetti salutari sul sistema cardiovascolare, la terapia inibitoria per DPP-4 in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare non ha mostrato un effetto di prevenzione secondario. Alcuni effetti avversi di un inibitore della DPP-4 devono essere ulteriormente caratterizzati per migliorare la terapia con inibitori della DPP-4 in pazienti con diabete di tipo 2. ACEi, un ACE-inibitore.

Funzioni importanti delle molecole DASH.

Possibili substrati enzimatici di DPP-4.

IP, proteina interferone-γ-inducibile; I-TAC, chemoattrattante di cellule T inducibile da interferone; RANTES, regolato quando vengono attivate normali cellule T, sono espresse e secrete.

Vari effetti non glicemici degli inibitori della DPP-4.

Nota: le azioni dei problemi attese che possono causare effetti avversi CV sono in corsivo.

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