Insulina: natura chimica, regolazione della secrezione, meccanismo d'azione, ruolo nel metabolismo

L'isolamento pratico dell'insulina appartiene agli scienziati dell'Università di Toronto F. Banting e C. Bestu. Nella sua forma pura fu ottenuto nel 1922. da estratti alcolici di isole pancreatiche. L'insulina è un polipeptide a due catene comprendente 51 residui di aminoacidi. La catena A contiene 21 residui di amminoacidi, catena B - 30. Entrambe le catene sono collegate da ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina nelle posizioni B7 e A7, B19 e A20. La massa di insulina è 5700, in insulina soluzione si associa facilmente, formando dimeri isologici e, in determinate condizioni, più grandi oligomeri.

Il prodotto della traduzione dell'mRNA di proinsulina in sistemi di sintesi proteica privi di cellule è un polipeptide chiamato preproinsulina. La molecola di preproinsulina consiste di 110 residui di amminoacidi e la sua M = 11.500. La durata della preproinsulina è di circa 1 minuto. Dopo la scissione del peptide segnale costituito da 24 aminoacidi, la molecola di preproinsulina viene convertita in una molecola di proinsulina. Quest'ultimo viene trasportato sotto forma di microbolle attraverso gli spazi di cisterna fino al complesso di Golgi, dove avviene il "confezionamento" nelle vescicole secretorie. La catena polipeptidica di proinsulina include 86 residui di amminoacidi, la sua M = 9000. Quando interagisce con lo zinco, la proinsulina forma complessi con M = 54000, che sono anche esameri con due atomi di zinco in ciascuno. Proinsulina con o senza zinco può anche formare cristalli.

Nei granuli secretori del complesso di Golgi, la proinsulina viene convertita in insulina. Questa è una reazione volatile, che richiede 30-60 minuti per essere completata. Si ritiene che la formazione di insulina da proinsulina si verifichi non solo nel complesso di Golgi, ma anche nei granuli secretori di nuova formazione, o nei "progranuli", che lasciano il complesso di Golgi e si trovano nel citoplasma della cellula. In questi granuli, l'insulina è formata da proinsulina per molte ore.

insulina

L'insulina, che prende il nome dal nome delle isole pancreatiche (insula latina - isoletta), fu la prima proteina, la cui struttura primaria fu scoperta nel 1954 da F. Sanger (vedi Capitolo 1). L'insulina pura fu ottenuta nel 1922 dopo la sua scoperta in estratti delle isole pancreatiche da F. Banting e C. Best. Una molecola di insulina contenente 51 residui di amminoacidi consiste di due catene polipeptidiche interconnesse in due punti da ponti disolfuro. La struttura dell'insulina e del suo predecessore, la proinsulina, è riportata nel Capitolo 1 (vedi Figura 1.14). Attualmente, è consuetudine denotare il peptide a 21 membri dalla catena di insulina A e il peptide contenente i 30 residui di amminoacidi dalla catena B. In molti laboratori, inoltre, è stata effettuata la sintesi chimica dell'insulina. Il più vicino nella sua struttura all'insulina umana è l'insulina di maiale, che nella catena B, invece della treonina, contiene alanina nella posizione 30.

Non ci sono differenze significative nella sequenza di amminoacidi nell'insulina di diversi animali. Le insuline differiscono nella composizione aminoacidica della catena A nelle posizioni 8-10.

Secondo viste presenti, viene effettuata nella biosintesi di insulina cellule beta di isole pancreatiche dalla sua proinsulina precursore, prima isolato nel 1966 D. Steiner Al momento attuale, chiarito non solo la struttura primaria della proinsulina, ma eseguita sintesi chimica (cfr. Fig. 1.14). La proinsulina è rappresentata da una singola catena polipeptidica contenente 84 residui amminoacidici; è privo di biologico, cioè ormonale, attività. La frazione di cellule beta del microsoma delle isole pancreatiche è considerata il sito della sintesi proinsulina; conversione proinsulina di inattiva all'insulina attivo (la parte più consistente della sintesi) si verifica quando si spostano da ribosomi proinsulina granuli secretori di proteolisi parziale (scissione C-terminale del peptide catena polipeptidica, contenente 33 residui amminoacidici e ha ricevuto il nome del peptide collegare o C-peptide ). La lunghezza e la struttura primaria del peptide C è soggetta a maggiori cambiamenti in diverse specie di animali rispetto alla sequenza di catene di insulina A e B. Si è trovato che l'insulina partendo precursore è preproinsulina, contenente, oltre al proinsulina, la sua cosiddetta leader o segnale sequenza alla N-fine, costituito da 23 residui amminoacidici; durante la formazione di una molecola di proinsulina, questo peptide segnale viene scisso da una speciale peptidasi. Ulteriore molecola di proinsulina subisce proteolisi parziale, e sotto l'azione di una proteasi tripsina-come scisso due amminoacidi basici con N- e C-terminale del peptide C - rispettivamente dipeptidi Arg-Arg e Liz- -Arg (vedi Figura 1.14..). Tuttavia, la natura degli enzimi e i meccanismi sottili di questo importante processo biologico - la formazione di una molecola attiva di insulina non è completamente compresa.

L'insulina sintetizzata dalla proinsulina può esistere in diverse forme che differiscono nelle loro proprietà biologiche, immunologiche e fisico-chimiche. Esistono due forme di insulina: 1) libere, che interagiscono con gli anticorpi ottenuti per l'insulina cristallina e che stimolano l'assorbimento del glucosio da parte del muscolo e del tessuto adiposo; 2) associato, non reagendo con anticorpi e attivo solo contro il tessuto adiposo. Attualmente, è stata dimostrata l'esistenza di una forma legata di insulina e la sua localizzazione è stata stabilita nelle frazioni di proteine ​​sieriche, in particolare nel campo della transferrina e della α-globulina. La massa molecolare dell'insulina legata è compresa tra 60.000 e 100.000.Inoltre, vi è anche la cosiddetta forma A dell'insulina, che differisce dalle due precedenti in una serie di proprietà fisico-chimiche e biologiche, che occupa una posizione intermedia e si pone in risposta al bisogno rapido e urgente del corpo per l'insulina.

Nella regolazione fisiologica della sintesi di insulina, il ruolo dominante è giocato dalla concentrazione di glucosio nel sangue. Pertanto, un aumento della glicemia provoca un aumento della secrezione di insulina nelle isole pancreatiche e una diminuzione del suo contenuto, al contrario, rallenta la secrezione di insulina. Questo fenomeno di controllo dal tipo di feedback è considerato come uno dei più importanti meccanismi di regolazione del glucosio nel sangue. La secrezione di insulina è anche influenzata dagli elettroliti (specialmente gli ioni di calcio), dagli amminoacidi, dal glucagone e dalla secretina. L'evidenza è data sul ruolo del sistema ciclasi nella secrezione di insulina. Si presume che il glucosio agisca come un segnale per l'attivazione di adenilato ciclasi e che il cAMP formato in questo sistema funga da segnale per la secrezione di insulina.

In caso di insufficienza della secrezione (più precisamente, sintesi insufficiente) di insulina, si sviluppa una malattia specifica, diabete mellito (vedi capitolo 10). Oltre ai sintomi clinicamente rilevabili (poliuria, polidipsia e polifagia), il diabete mellito è caratterizzato da una serie di disturbi metabolici specifici. Pertanto, i pazienti sviluppano iperglicemia (un aumento del livello di glucosio nel sangue) e glicosuria (escrezione di glucosio nelle urine, in cui è normalmente assente). I disordini metabolici includono anche una maggiore degradazione del glicogeno nel fegato e nei muscoli, rallentando la biosintesi delle proteine ​​e dei grassi, riducendo il tasso di ossidazione del glucosio nei tessuti, sviluppando un bilancio azotato negativo, aumentando il colesterolo e altri lipidi nel sangue. Nel diabete, la mobilitazione dei grassi dal deposito, la sintesi di carboidrati da aminoacidi (gluconeogenesi) e la sintesi eccessiva di corpi chetonici (chetonuria) sono migliorate. Dopo che l'insulina è stata iniettata nel paziente, tutti questi disturbi, di norma, scompaiono, ma l'effetto dell'ormone è limitato nel tempo, quindi è necessario inserirlo costantemente. Sintomi clinici e disordini metabolici nel diabete mellito possono essere spiegati non solo dalla mancanza di sintesi di insulina. E 'stato ottenuto l'evidenza che i difetti molecolari si verificano nella seconda forma di diabete mellito, il cosiddetto insulino-resistente: in particolare, una violazione della struttura dell'insulina o una violazione della conversione enzimatica di proinsulina in insulina. La base dello sviluppo di questa forma di diabete è spesso la perdita della capacità dei recettori delle cellule bersaglio di legarsi alla molecola di insulina, la cui sintesi è violata, o la sintesi del recettore mutante (vedi sotto).

Negli animali da esperimento, l'introduzione di insulina causa ipoglicemia (diminuzione del glucosio nel sangue), un aumento delle riserve di glicogeno muscolare, un aumento dei processi anabolici e un aumento del tasso di utilizzo del glucosio nei tessuti. Inoltre, l'insulina ha un effetto mediato sul metabolismo dell'acqua e dei minerali.

Il meccanismo d'azione dell'insulina non è completamente decifrato, nonostante l'enorme quantità di prove che dimostrano l'esistenza di una stretta e diretta relazione tra insulina e processi metabolici nel corpo. Secondo la teoria "unitaria", tutti gli effetti dell'insulina sono causati dal suo effetto sul metabolismo del glucosio attraverso l'enzima esochinasi. Nuovi dati sperimentali mostrano che l'amplificazione dell'insulina e la stimolazione di tali processi come il trasporto di ioni e aminoacidi, la traduzione e la sintesi proteica, l'espressione genica, ecc., Sono indipendenti. Questa era la base per l'assunzione di molteplici meccanismi di azione dell'insulina.

Fig. 8.1. Recettore dell'insulina (schema). Due catene α sulla superficie esterna della membrana cellulare e due catene β transmembrana. Il legame dell'insulina alle catene α innesca l'autofosforilazione dei residui di tirosina nelle catene β; il dominio attivo della tirosina chinasi è quindi coinvolto nella fosforilazione delle proteine ​​bersaglio inattive nel citosol.

Il più probabile al momento è la localizzazione della membrana dell'azione primaria di quasi tutti gli ormoni proteici, inclusa l'insulina. L'evidenza è stata ottenuta per l'esistenza di un recettore specifico dell'insulina sulla membrana plasmatica esterna di quasi tutte le cellule del corpo, così come la formazione di un complesso del recettore dell'insulina. Il recettore è sintetizzato come un precursore - un polipeptide (1382 residui amminoacidici, peso molecolare 190000), che viene ulteriormente suddiviso in subunità α e β, vale a dire. su eterodimero (nella formula α22) collegati da legami disolfuro. Si è constatato che se l'α-subunità (mol. Peso 135.000) sono quasi totalmente trova sul lato esterno del biomembrane, con funzione di legante cellule insulina, il β-subunità (mol. Peso 95000) è una proteina transmembrana che svolge funzione di conversione del segnale (Fig. 8.1 ). La concentrazione dei recettori dell'insulina sulla superficie raggiunge i 20.000 per cellula e la loro emivita è di 7-12 ore.

La proprietà più interessante del recettore dell'insulina, che è diversa da tutti gli altri recettori ormonali di natura proteica e peptidica, è la sua capacità di autofosforilare, vale a dire quando il recettore è dotato di attività chinasi di proteina (tirosina chinasi) stessa. Quando l'insulina è legata alle catene α del recettore, l'attività della tirosina chinasi delle catene β viene attivata dalla fosforilazione dei loro residui di tirosina. A sua volta, la tirosina chinasi attiva della catena beta innesca una cascata di fosforilazione e defosforilazione delle protein chinasi, in particolare della serina membrana o citosolica o della treonina chinasi, vale a dire protein chinasi e proteine ​​bersaglio, in cui la fosforilazione viene effettuata dai gruppi OH di serina e treonina. Di conseguenza, ci sono cambiamenti nell'attività cellulare, in particolare, attivazione e inibizione degli enzimi, trasporto del glucosio, sintesi di molecole polimeriche di acidi nucleici e proteine, ecc. Va sottolineato, tuttavia, che i sottili meccanismi molecolari delle vie di trasduzione del segnale dal complesso del recettore insulinico a molti processi intracellulari non sono stati ancora resi noti. Si può partecipare a tali processi, una serie di messaggeri secondari intracellulari, nucleotidi soprattutto ciclici ed altri derivati ​​del fosfatidilinositolo. Non possiamo escludere, inoltre, la possibile esistenza di un mediatore intracellulare o mediatore di azione dell'insulina (specifico recettore intracellulare) che controlla la trascrizione genica e sintesi di mRNA, rispettivamente. Si ritiene che l'effetto dell'insulina e la partecipazione alla regolazione dell'espressione genica o alla trascrizione di specifici mRNA possa essere spiegato dal suo ruolo in processi vitali fondamentali quali l'embriogenesi e la differenziazione cellulare degli organismi superiori.

Manuale di farmacista 21

Chimica e tecnologia chimica

Natura chimica dell'insulina

L'insulina si forma nelle cellule delle isole di Langerhans dal suo predecessore, la proinsulina. Per natura chimica, è una proteina. Una molecola di insulina è costituita da due catene polipeptidiche in cui sono inclusi 51 aminoacidi. Le catene polipeptidiche sono collegate in due punti da ponti disolfuro. L'insulina dà quasi tutte le caratteristiche reazioni cromatiche alle proteine. [C.176]

Lo sviluppo della chimica biologica ha portato alla creazione di nuove branche della scienza, metodologicamente e metodicamente strettamente correlate alla biochimica. Pertanto, la biologia molecolare, l'ingegneria genetica e cellulare sono in rapido sviluppo. Attualmente, sono realizzabili i compiti di sintetizzare materiale genetico e incorporarlo nell'apparato ereditario della cellula. Con l'aiuto dei microbi, è possibile sintetizzare proteine ​​e regolatori caratteristici dell'uomo, come l'insulina o l'interferone. Informazioni fondamentali sulla natura chimica dei componenti di un sistema biologico forniscono un effetto biomedico diretto su diversi livelli del sistema 1) La creazione di sostanze dannose per i microbi patogeni in grado di svilupparsi nel corpo umano era di fondamentale importanza. Ottenere antibiotici, scoprire i meccanismi della loro azione, sviluppare metodi per la loro sintesi e modificazione, ha permesso di superare molte malattie, comprese quelle infettive. L'esempio più eclatante è la creazione di un'intera serie di antibiotici a base di penicillina. La penicillina e i suoi analoghi, incorporati nel muro dei batteri, impediscono la loro crescita e non influenzano le cellule del corpo umano. Molti effetti inibitori dell'antibiotico sul processo di biosintesi delle proteine ​​nei batteri [c.198]

La natura chimica dell'insulina e il suo effetto sul metabolismo. [C.98]

Biosintesi della natura chimica e dell'insulina [c.187]

Per la loro natura chimica, gli ormoni possono essere suddivisi in due gruppi: gli amminoacidi e i composti correlati (adrenalina, tiroxina), polipeptidi e proteine ​​(insulina, ormoni pituitari anteriori) sono inclusi in un gruppo. Il secondo gruppo di ormoni consiste di steroidi secreti dalle ghiandole sessuali e dalla corteccia surrenale. Gli ormoni steroidei regolano il metabolismo, la crescita, la maturazione, l'invecchiamento e la riproduzione, influenzano le prestazioni e la resistenza del corpo. Tali diversi fenomeni come la crescita e la caduta dei capelli, la forza muscolare negli uomini, lo sviluppo delle ghiandole mammarie nelle donne, la colorazione sessuale di pesci e uccelli, ecc., Dipendono dai loro effetti biologici. [C.188]

Per struttura chimica - ormoni proteici e peptidici (insulina, glucagone, paratormone, vasopressina, calcitonina, ecc.), Derivati ​​di amminoacidi (adrenalina, tiroxina), ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, testosterone, ecc.). [C.104]


Nonostante il gran numero di studi, l'aspetto puramente chimico dell'azione dell'insulina rimane poco chiaro. Generalmente si ritiene che l'ormone agisca sulle membrane plasmatiche di tutti i tessuti, causando cambiamenti evidenti nella permeabilità, che porta ad un aumento dell'assorbimento di glucosio, vari ioni e altre sostanze. Tali cambiamenti nella permeabilità possono causare una forte influenza dell'insulina sui processi più importanti della biosintesi, in particolare, un aumento della sintesi di glicogeno, lipidi e proteine. Allo stesso tempo, i processi di catabolismo sono soppressi e l'attività degli enzimi catabolici, ad esempio glucosio-6-fosfatasi, diminuisce. La chiave per capire l'azione dell'insulina può essere chiarire il problema della natura del suo mediatore secondario, simile nella sua azione a cAMP. È stato suggerito che il cAMP è un mediatore secondario per l'insulina, ma è più probabile che un certo tipo di ioni svolga questo ruolo, probabilmente K +. [C.505]

I metodi di idrolisi selettiva, separazione e identificazione sviluppati negli ultimi anni hanno aperto nuove possibilità per lo studio chimico della struttura dei polipeptidi e delle proteine. Come già accennato, questi prodotti naturali includono una varietà di antibiotici, ormoni, tossine, enzimi, materiali. virus, fibre, ecc. Sebbene in un breve periodo di tempo siano stati compiuti grandi progressi nel determinare la struttura di vari prodotti naturali, il lavoro sulla determinazione della struttura chimica delle proteine ​​è in gran parte complicato dalla loro natura macromolecolare. Lo studio della sequenza di aminoacidi in polipeptidi e proteine ​​mostra la presenza di gruppi particolari di amminoacidi in essi. Ad esempio, dei sette amminoacidi basici presenti nell'ACTH, quattro sono localizzati nel vicinato e tutti e sette sono inclusi nella sequenza di 14 aminoacidi dei sette amminoacidi acidi presenti in questo ormone, tre sono nelle vicinanze l'uno dell'altro. Nella ribonucleasi, tre residui di serina e tre residui di alanina si trovano uno vicino all'altro e tre insetticidi aromatici si trovano nell'insulina. Per un numero di enzimi - trombina, tripsina, chimotripsina e fosfoglucomutasi, è stata osservata la presenza della stessa sequenza di sei aminoacidi. Si noti che alcuni tripeptidi svolgono un ruolo importante nella struttura e nel meccanismo di azione degli enzimi proteolitici [160]. Allo stato attuale, a causa della natura limitata delle nostre conoscenze sull'esatto meccanismo molecolare di azione degli ormoni e degli enzimi, possiamo solo formulare ipotesi sul significato di tre o altri gruppi di aminoacidi. La questione della relazione di una particolare sequenza di amminoacidi con le funzioni di vari composti può essere chiarita solo quando il materiale sperimentale si accumula. Quindi, apparentemente, sarà possibile avere una comprensione molto più completa del meccanismo d'azione dei composti naturali a livello molecolare. [C.418]

A un paziente diabetico viene somministrata un'insulina ormonale, che per sua natura chimica è costituita da proteine. Spiega perché viene somministrato per via endovenosa e non con il cibo. [C.373]


Secondo concetti moderni, la biosintesi di insulina viene condotta in un 3-producendo cellule delle isole pancreatiche dalla proinsulina precursore, per la prima volta un apposito D. Steiner nel 1966. Allo stato attuale, chiarito non solo la struttura primaria della proinsulina, ma inoltre proceduto alla sgshtez chimica (cfr. Fig. 1.14). La proinsulina è rappresentata da una singola catena polipeptidica contenente 84 residui amminoacidici, è priva di biologico, cioè ormonale, attività. Sito di sintesi di proinsulina considerato frazione 3 microsomi cellulari conversione isole pancreatiche di proinsulina inattiva nel attivo insulina (la parte più consistente della sintesi) si verifica quando viene spostato proinsulina dei ribosomi a granuli secretori di proteolisi parziale (scissione C-terminale della catena polipeptidica del peptide comprendente 33 residui amminoacidici e ricevuto il nome del peptide di collegamento, o C-peptide-da). La lunghezza e la struttura primaria del peptide C è soggetta a maggiori cambiamenti in diverse specie di animali rispetto alla sequenza di catene di insulina A e B. Si è trovato che l'avvio insulina precursore è preproinsulina, contenente, oltre al proinsulina, la sua cosiddetta leader o segnale sequenza alla N-fine, costituito da 23 residui amminoacidici durante la formazione della molecola di proinsulina viene scissa peptidasi del segnale peptide speciale. Ulteriore molecola di proinsulina subisce proteolisi parziale, e sotto l'azione di una proteasi tripsina-come scisso due amminoacidi basici con N- e C-terminale del peptide C, rispettivamente dipeptidi e APR-Apr Liz- -Apr (cfr. Fig. 1.14). Tuttavia, la natura degli enzimi e i meccanismi sottili di questo importante processo biologico - la formazione di una molecola attiva di insulina non è completamente compresa. [C.268]

Alcune ghiandole rilasciano le sostanze che producono direttamente nel sangue. Tali ghiandole sono chiamate ghiandole endocrine, e i prodotti che rilasciano, che entrano nel flusso sanguigno e hanno un forte effetto su tutto il corpo, sono chiamati ormoni. Tra gli ormoni, ci sono sostanze con una struttura chimica semplice, ma ci sono sostanze appartenenti al gruppo di proteine. Un esempio di ormoni proteici è l'insulina - una sostanza con una deficienza in cui il corpo ha una grave malattia - diabete di zucchero, o diabete mellito, in cui il corpo non può normalmente assorbire carboidrati e sono escreti sotto forma di glucosio con l'urina. [C.303]

Gli ormoni per natura chimica sono divisi in due gruppi: lo stesso gruppo comprende aminoacidi e composti correlati (adrenalina, tiroxina), proteine ​​e polipeptidi (insulina, ormoni della ghiandola pituitaria anteriore). Il secondo gruppo comprende ormoni steroidei (sesso e corteccia surrenale). [C.183]

L'obiettivo della lezione è consolidare le idee sulla natura chimica degli ormoni e sui meccanismi di regolazione ormonale del metabolismo. Per familiarizzare con il metodo di calcolo della dose giornaliera di insulina per i pazienti con diabete mellito di nuova diagnosi. [C.388]

L'individualità chimica, o specificità di specie, delle proteine ​​è facilmente rilevabile con mezzi sierologici. Se un animale, come un coniglio, per introdurlo nella proteina eterologa sangue (antigene) il corpo produce anticorpi specifici, che sono proteine ​​globulina termine natura e che sono, principalmente nella frazione y-globulina di proteine ​​del siero. Gli antigeni e anticorpi interagiscono tra loro per formare precipitati (precipitato), che può essere osservata, quando aggiunto al siero di un animale, che sono entrati nella proteina eterologa sangue (un animale immunizzato), la stessa proteina (antigene). La formazione di sedimenti è chiamata la reazione di precipitazione. Questa reazione è molto sottile e rende possibile rivelare le proprietà di proteine ​​che sono sfuggenti nel loro studio chimico. Ad esempio, uno studio chimico completo dell'emoglobina nel sangue di cavalli, pecore e cani non rivela alcuna peculiarità nella loro struttura chimica. Nel frattempo, con l'introduzione di queste emoglobine nel sangue del coniglio, si formano anticorpi specifici per ognuno di essi. Tuttavia, alcune proteine ​​sono note che quasi non causano la formazione di anticorpi. ormoni proteici (insulina, ormoni ipofisari, e alcuni altri.) isolato da ghiandole endocrine di bestiame, quando introdotta nel sangue dell'uomo (e animali) ha causato praticamente alcuna formazione di anticorpi. Si deve presumere che le differenze chimiche nella struttura delle proteine ​​degli ormoni animali e delle proteine ​​ormonali umane siano così piccole da non essere sempre rilevate sierologicamente. Questa circostanza è di grande importanza pratica in quanto permette ampiamente usato in proteine ​​studi medici senza ormoni paura provocarne la somministrazione ripetuta in reazione nell'uomo precipitazione. [C.38]

Infine, la quarta struttura della catena polipeptidica consiste nel fatto che il suo scheletro costruito da frammenti -NH-CO-OT circondate da catene laterali natura chimica diversi che possono essere visti quando si considera la struttura del frammento molecola di insulina (vedi. S, 5). [C.51]

Da tutto ciò, ne consegue che le scoperte chiave nel campo della sintesi proteica biologica sono una questione per il futuro. Qualunque sia il meccanismo enzimatico per la formazione dei legami peptidici, è chiaro che è solo una parte dello schema generale di formazione delle proteine. Dopotutto, ci sarà, per esempio, la questione della natura delle forze che danno proteine, che sono così importanti dal punto di vista biologico, come enzimi o ormoni, le loro caratteristiche fisiche, chimiche e fisiologiche. La molecola di insulina denaturata, sebbene sia am- [c.78]

Natura chimica L'insulina è una proteina (peso molecolare 6000).Questo è il primo ormone proteico, la cui natura chimica è decifrata. La molecola di insulina è costituita da 2 catene polipeptidiche - monomeri, di cui una catena contiene 21 residui di aminoacidi e una catena B - 30 residui di amminoacidi. Le catene polipeptidiche sono interconnesse da ponti disolfuro a causa di gruppi solfidrilici di molecole di cisteina. La disposizione degli amminoacidi nelle catene polipeptidiche A e B è completamente decodificata da Sanger, e nel 1963, altri autori hanno effettuato la sintesi di insulina. [C.95]

Nei primi esperimenti sulla ripartizione Miescher nukleina di cellule di pus effettuate circa un secolo fa, si è constatato che nei nuclei delle eucariotica DNA caricato negativamente viene complessato con circa la stessa quantità in peso di proteine ​​basiche carica positiva. Nel suo lavoro svolto all'inizio del secolo, Kossel ha stabilito non solo la natura dei componenti chimici del DNA, ma ha anche scoperto la composizione delle principali proteine ​​associate al DNA. Di queste proteine, gli istoni, che sono catene polipeptidiche da 50 a 200 residui di amminoacidi in lunghezza, sono i più importanti. La carica positiva degli istoni causati dall'elevato contenuto dei tre amminoacidi basici arginina, lisina e catene laterali istidina che hanno un secondo gruppo amminico (FIG. 15) pa pari a quasi il 25% di tutti gli aminoacidi degli istoni. È interessante confrontare l'alto contenuto di aminoacidi essenziali negli istoni con i dati sulla composizione di amminoacidi di varie proteine ​​presentate in Tabella. 2, da cui si vede che gli amminoacidi basici costituiscono solo dall'8 al 12% di tutti i residui di amminoacidi delle proteine ​​come p-galattosidasi, A-triptofano sintasi polipeptide E. oli e insulina bovina. Interazioni tra DNA e istoni nel cromosoma è probabilmente dovuto alla formazione di legami ionici tra i gruppi fosfato della catena polinucleotidica e catena laterale gruppi amminici del polipeptide. Il DNA e gli istoni rappresentano circa 3 dell'intera massa della maggior parte dei cromosomi, il resto è solitamente attribuito alle proteine ​​non istoniche e all'RNA. [C.498]

Il fruttosio, o frutta, frutta o zucchero miele, è molto diffuso in natura. È particolarmente ricco di mele e pomodori, così come il miele d'api, che è quasi metà composto di fruttosio. Rispetto allo zucchero commestibile convenzionale (il fruttosio, che la struttura comprende anche, ma come un composto chimico con una glicemia meno dolce), il fruttosio ha un sapore gradevole e secondo il gusto terminologia professionale di miele fruttosio e zucchero convenzionale - zuccherino. È il 60-70% più dolce dello zucchero e può essere consumata meno, il che significa che anche il contenuto calorico del prodotto sarà inferiore. Questo è importante dal punto di vista della nutrizione nutrizionale. Il fruttosio, a differenza del glucosio e dello zucchero dietetico, può essere consumato dai diabetici, poiché la sostituzione dello zucchero con il fruttosio riduce significativamente la probabilità di diabete. Questo perché l'assorbimento del fruttosio non è associato alla conversione dell'insulina. Inoltre, causa meno malattie dentali dello zucchero. In una miscela di fruttosio con glucosio non cristallizzano (non cristallizzano), e quindi ha trovato larga applicazione nella fabbricazione di gelati, dolciumi, ecc. D. [C.19]

La natura chimica di quasi tutti gli ormoni conosciuti è stata chiarita in dettaglio (compresa la struttura primaria delle proteine ​​e degli ormoni peptidici), ma finora non sono stati sviluppati principi generali per la loro nomenclatura. I nomi chimici di molti ormoni riflettono accuratamente la loro struttura chimica e sono molto macchinosi. Pertanto, più comuni nomi banali di ormoni. La nomenclatura accettata indica la fonte dell'ormone (ad esempio, l'insulina - dal latino Insula - isola) o riflette la sua funzione (ad esempio, prolattina, vasopressina). Per alcuni ormoni ipofisari (ad esempio luteinizzante e follicolo-stimolante), così come per tutti gli ormoni ipotalamici, sono stati sviluppati nuovi nomi di lavoro. [C.250]

Il diabete è una malattia molto comune e la percentuale di persone con diabete è più alta nei paesi sviluppati (che è associata ad un aumento del consumo di carne). Pertanto, lo studio dell'effetto biologico dell'insulina e la possibilità di regolare il metabolismo dello zucchero nel corpo è uno dei problemi urgenti della moderna biologia e medicina. > Di solito, l'insulina derivata da animali derivati ​​dal pancreas del bestiame è usata per trattare le persone con diabete. Tuttavia, è stato recentemente scoperto che molti di questi pazienti l'insulina è inefficiente e, in alcuni casi porta al corpo reazioni allergiche (questo è dovuto al fatto che l'insulina animale nella struttura un po 'diversa da insulina umana e il corpo umano si rifiuta di accettare un ormone alieno). Quindi, l'eccezionale importanza del compito degli scienziati di studiare la natura chimica dell'insulina umana e imparare come ottenere artificialmente questo ormone è evidente. [C.95]

Sintesi. L'implementazione della sintesi proteica con mezzi chimici ha attirato l'attenzione di molti ricercatori. Il metodo di sintesi in fase solida, sviluppato da B. Merrifield, ha permesso di ottenere polipeptidi abbastanza grandi. Allo stesso modo, l'insulina ormonale è stata ottenuta e può essere già attribuita alla classe delle proteine. Nel caso dell'insulina, il compito più difficile era connettere due catene di polipeptidi in una macromolecola attiva. K. Dickson e A. Wardlow hanno affrontato questo compito e posto le basi per la sintesi chimica delle proteine. Tuttavia, nonostante lo sviluppo di sintetizzatori automatici, il metodo di sintesi delle proteine ​​chimiche non era ampiamente diffuso a causa dell'elevato numero di limitazioni tecniche. In natura, i piccoli polipeptidi sono sintetizzati usando gli enzimi appropriati, ma la maggior parte delle proteine ​​si formano attraverso la sintesi della matrice. [C.40]

Attualmente, grazie alla ricerca di Sanger, la natura chimica dell'insulina è stata chiarita. [C.149]

Gli ormoni e i mediatori di cui sopra hanno una natura chimica significativamente diversa. Insulina e somatomedine - polipeptidi, ormone antidiuretico e angiotensina - peptidi, acetilcolina e cate- [c.38]

Un numero di risultati eccezionali è già stato raggiunto nella chimica delle proteine. Sviluppo di moderni metodi fisico-chimici per lo studio di aminoacidi, peptidi e proteine. Stabilita la struttura primaria di alcuni enzimi proteici e ormoni come l'ormone adrenocorticotropo, insulina, ribonucleasi, mioglobina, emoglobina, citocromo c, lisozima, chimotripsinogeno, una proteina di virus del mosaico del tabacco e altri. Metodi sviluppati con successo per la sintesi di proteine ​​e peptidi biologicamente attivi. Nel 1963 ha visto la realizzazione di una sintesi ricca di proteine ​​della prima natura ormonale - di insulina, e il 1969 G. - p1 la sintesi degli enzimi [bonukleazy (124 residui di aminoacidi). La struttura spaziale della mioglobina, emoglobina, lisozima, chimotripsina, carboidrati oksipeitidazy A, ribonucleasi e altre proteine. Questi risultati, oltre al loro alto valore scientifico, sono di enorme importanza pratica per la medicina, l'agricoltura e una serie di industrie. [C.18]

Tuttavia, tutto questo non significa che le condizioni per l'implementazione e i meccanismi dei processi chimici e fisici che si verificano nella natura inorganica e nella cellula vivente a livello molecolare sono gli stessi. La chimica degli organismi biologici rispetto ai sistemi non viventi ha le sue specifiche. L'apparato di una cellula vivente è incomparabilmente più perfetto del sistema inanimato, la sua capacità di sintetizzare le sostanze biologiche necessarie supera in gran parte i mezzi che ora sono a disposizione del chimico sintetico. È noto che durante l'implementazione dei più importanti risultati della biochimica - la sintesi chimica dell'insulina - l'ormone che controlla il metabolismo dei carboidrati del corpo, dovevano essere eseguiti 228 stadi, spendendo decine di migliaia di ore lavorative. In una cellula vivente, come calcolato, la sintesi di una molecola proteica viene effettuata in due o tre secondi. È impossibile non essere d'accordo con la dichiarazione dell'accademico [c.95]

ZINCO. 2n. Elemento chimico P del gruppo del sistema periodico di elementi. Peso atomico 65,37. Metallo Divalente. In natura, si presenta prevalentemente sotto forma di carbonio solforoso, 7pz e carbonio carbonico 7nc0z. Incluso nella composizione di piante, animali e microrganismi. Le piante contengono da 15 a 70 mg c per 1 kg di sostanza secca, nel corpo degli animali - da 30 a 90 mg per 1 kg di peso vivo, nel sangue - fino a 9 mg / l. C. fa parte dell'insulina ormonale. Migliora l'attività della carboidrasi - un enzima che scompone l'acido carbonico in anidride carbonica e acqua. C. si concentra nelle cellule germinali. Il sale C. aumenta l'attività degli ormoni gonadotropici. Il contenuto di carbonio nei suoli varia da 25 a 65 mg / kg, compresi i m digeribili per colture coltivate, da 0,03 a 20 mg / kg (soprattutto nei suoli podzolic e molto poco in chernozem neutro e in castagno leggermente alcalino, suoli marroni e suoli grigi). Vedi Zinko- [p.354]

Vedi le pagine in cui viene menzionata la natura chimica dell'insulina: [c.42] [c.233] [c.282] [c.573] [c.344] [c.3] Biological Chemistry Edition 3 (1960) - [c.187]

Biological Chemistry Edition 4 (1965) - [p.198]

Insulina, natura chimica e meccanismo d'azione nella regolazione dei processi metabolici.

Insulina - stimola la sintesi del glicogeno e l'utilizzazione del glucosio, la sintesi di grassi e proteine.

I principali organi bersaglio per l'insulina sono il fegato, i muscoli e il tessuto adiposo.

Il legame dell'insulina al recettore accelera il processo di trasporto attivo delle molecole di glucosio e alcuni amminoacidi, Ca ++ e ioni K + nella cellula.

Di conseguenza, la concentrazione di glucosio (ipoglicemia), aminoacidi, acidi grassi, glicerolo e ioni di potassio nel sangue diminuisce.

Molti tessuti hanno bisogno di insulina per trasferire il glucosio nelle cellule. E solo le cellule cerebrali sono un'eccezione in questo senso.

Nel fegato, l'insulina induce la sintesi di esochinasi, glicogeno sintasi, gli enzimi chiave del ciclo del pentoso, il ciclo di Krebs,

enzimi che forniscono la sintesi lipidica.

Di conseguenza, il livello di lipoproteine ​​e altre proteine ​​sintetizzate nel fegato aumenta.

Nei muscoli, insulina, insieme ad una maggiore sintesi di glicogeno e proteine,

migliora l'ossidazione del glucosio e degli aminoacidi, i processi di fosforilazione ossidativa e la sintesi di ATP.

Nelle cellule grasse, l'insulina riduce l'attività delle fosfolipasi e delle lipasi e induce la sintesi degli enzimi della lipidogenesi,

ciclo pentoso e ossigenazione glicolitica,

accelerando così la sintesi lipidica da carboidrati e amminoacidi chetogenici.

In generale, l'insulina regola la relazione tra il metabolismo dei carboidrati, dei lipidi, delle proteine ​​e dei minerali.

L'insulina svolge un ruolo importante nella differenziazione di un certo numero di tessuti (ghiandole mammarie, ossa, prostata).

Quando la produzione insufficiente di insulina interrompe la regolazione degli scambi di carboidrati, lipidi, proteine ​​e minerali e di conseguenza si sviluppa il diabete mellito (diabete mellito)

I principali sintomi del diabete sono iperglicemia (iperglucosemia) e glicosuria, chetonemia e ketouriya, poliuria e polidipsia, acidosi.

Le conseguenze dell'ipercolucosemia stabile sono un aumento della glicosilazione delle proteine, portando a compromissione delle loro funzioni biologiche.

Quindi la glucosilazione dell'emoglobina porta ad una diminuzione dell'affinità del suo ossigeno. La fornitura di ossigeno ai tessuti è compromessa.

Un alto livello di proteine ​​glicolizzate aumenta la viscosità del sangue, che altera la circolazione sanguigna a livello dei capillari.

Nei reni, l'accumulo di glicoproteine, i proteoglicani e la glicosilazione del collagene causano l'ispessimento delle membrane basali e l'occlusione dei capillari dei glomeruli renali.

Cambiamenti simili si verificano nella retina.

Gonfiore ed emorragie nella retina causano cecità nei pazienti con diabete.

L'alta concentrazione di glucosio nel sangue porta all'inclusione di un modo speciale di convertire il glucosio in sorbitolo e fruttosio.

Particolarmente difficile in questo modo inizia a funzionare nelle cellule delle pareti arteriose, negli eritrociti, nella lente e nella retina dell'occhio, nelle cellule capillari dei glomeruli del rene, nei testicoli, nelle cellule di Schwann.

L'accumulo di sorbitolo, che non penetra nelle membrane cellulari, porta al gonfiore osmotico delle cellule, che può portare a disfunzioni e morte.

L'insulina è l'ormone più giovane.

struttura

L'insulina è una proteina costituita da due catene peptidiche A (21 aminoacidi) e B (30 amminoacidi) collegate da ponti disolfuro. In totale, 51 aminoacidi sono presenti nell'insulina umana matura e il suo peso molecolare è 5,7 kDa.

sintesi

L'insulina è sintetizzata nelle cellule beta del pancreas sotto forma di preproinsulina, all'estremità N della quale è la sequenza terminale del segnale 23-amminoacido, che funge da conduttore per l'intera molecola nella cavità del reticolo endoplasmatico. Qui, la sequenza terminale viene immediatamente eliminata e la proinsulina viene trasportata all'apparato di Golgi. In questa fase, la catena A, la catena B e il peptide C sono presenti nella molecola di proinsulina (la connessione è la connessione). Nell'apparato di Golgi, la proinsulina è confezionata in granuli secretori insieme agli enzimi necessari per la "maturazione" dell'ormone. Quando i granuli vengono spostati nella membrana plasmatica, si formano ponti disolfuro, il legante del peptide C (31 amminoacidi) viene tagliato e si forma la molecola finale di insulina. Nei granuli finiti, l'insulina si trova in uno stato cristallino sotto forma di un esamero formato con la partecipazione di due ioni Zn 2+.

Schema di sintesi dell'insulina

Regolazione della sintesi e della secrezione

La secrezione di insulina si verifica continuamente e circa il 50% dell'insulina rilasciata dalle cellule beta non è in alcun modo associata all'assunzione di cibo o ad altre influenze. Durante il giorno, il pancreas rilascia circa 1/5 delle riserve di insulina in esso contenute.

Il principale stimolatore della secrezione di insulina è un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue superiore a 5,5 mmol / l, la massima secrezione raggiunge 17-28 mmol / l. Una caratteristica speciale di questa stimolazione è un aumento bifasico della secrezione di insulina:

  • La prima fase dura 5-10 minuti e la concentrazione ormonale può aumentare di 10 volte, dopo di che la sua quantità diminuisce,
  • La seconda fase inizia circa 15 minuti dopo l'insorgenza dell'iperglicemia e continua per tutto il suo periodo, portando ad un aumento del livello dell'ormone di 15-25 volte.

Più a lungo rimane la concentrazione ematica di glucosio, maggiore è il numero di cellule beta collegato alla secrezione di insulina.

L'induzione della sintesi dell'insulina avviene dal momento della penetrazione del glucosio nella cellula alla traduzione dell'mRNA dell'insulina. È regolato da un aumento della trascrizione del gene dell'insulina, un aumento della stabilità dell'mRNA dell'insulina e un aumento della traduzione dell'mRNA dell'insulina.

Attivazione della secrezione di insulina

1. Dopo che il glucosio penetra nelle cellule beta (tramite GluT-1 e GluT-2), è fosforilato da esochinasi IV (glucochinasi, ha una bassa affinità per il glucosio),

2. Successivamente, il glucosio viene ossidato dall'aerobico, mentre il tasso di ossidazione del glucosio dipende linearmente dalla sua quantità,

3. Di conseguenza, viene accumulato ATP, la cui quantità dipende anche direttamente dalla concentrazione di glucosio nel sangue,

4. L'accumulo di ATP stimola la chiusura dei canali ionici K +, che porta alla depolarizzazione della membrana,

5. La depolarizzazione della membrana porta all'apertura di canali Ca 2+ dipendenti dal potenziale e all'afflusso di ioni Ca 2+ nella cellula,

6. Gli ioni Ca 2+ in entrata attivano la fosfolipasi C e attivano il meccanismo di trasduzione del segnale calcio-fosfolipide per formare DAG e inositolo-trifosfato (SE3)

7. L'aspetto di IF3 nel citosol apre canali di Ca 2+ nel reticolo endoplasmatico, che accelera l'accumulo di ioni Ca 2+ nel citosol,

8. Un forte aumento della concentrazione di ioni Ca 2+ nella cellula porta al trasferimento di granuli secretori alla membrana plasmatica, alla loro fusione con essa e all'esocitosi di cristalli di insulina maturi verso l'esterno,

9. Successivamente, il decadimento dei cristalli, la separazione degli ioni Zn 2+ e il rilascio di molecole di insulina attive nel flusso sanguigno.

Schema di regolazione intracellulare della sintesi di insulina con la partecipazione di glucosio

Il meccanismo di guida descritto può essere regolato in una direzione o nell'altra sotto l'influenza di numerosi altri fattori, quali amminoacidi, acidi grassi, ormoni gastrointestinali e altri ormoni, regolazione nervosa.

Degli aminoacidi, la lisina e l'arginina influenzano in modo significativo la secrezione dell'ormone. Ma da soli, quasi non stimolano la secrezione, il loro effetto dipende dalla presenza di iperglicemia, vale a dire gli amminoacidi potenziano solo l'azione del glucosio.

Gli acidi grassi liberi sono anche fattori che stimolano la secrezione di insulina, ma anche solo in presenza di glucosio. Quando l'ipoglicemia hanno l'effetto opposto, sopprimono l'espressione del gene dell'insulina.

È secrezione logico positivo della sensibilità all'insulina all'azione degli ormoni del tratto gastrointestinale - incretins (enteroglyukagona e polipeptide inibitorio gastrico), colecistochinina, secretina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico.

Aumentando la secrezione di insulina con esposizione prolungata all'ormone somatotropico, ACTH e glucocorticoidi, estrogeni, progestinici è clinicamente importante e in una certa misura pericoloso. Ciò aumenta il rischio di esaurimento delle cellule beta, una diminuzione della sintesi di insulina e l'insorgenza di diabete mellito insulino-dipendente. Questo può essere osservato quando si utilizzano questi ormoni in terapia o in patologie associate alla loro iperfunzione.

La regolazione nervosa delle cellule beta pancreatiche include la regolazione adrenergica e colinergica. Qualsiasi stress (sforzo emotivo e / o fisico, ipossia, ipotermia, lesioni, ustioni) aumenta l'attività del sistema nervoso simpatico e inibisce la secrezione di insulina a causa dell'attivazione di α2-recettori adrenergici. D'altra parte, la stimolazione di β2-l'adrenorecettore porta ad un aumento della secrezione.

La secrezione di insulina è anche aumentata da n.vagus, che a sua volta è sotto il controllo dell'ipotalamo, che è sensibile alla concentrazione di glucosio nel sangue.

bersaglio

I recettori dell'insulina si trovano su quasi tutte le cellule del corpo, eccetto le cellule nervose, ma in quantità diverse. Le cellule nervose non hanno recettori dell'insulina, perché quest'ultimo semplicemente non penetra la barriera emato-encefalica.

Il recettore dell'insulina è una glicoproteina costruita da due dimeri, ognuno dei quali è costituito da subunità α- e β, (αβ)2. Entrambe le subunità sono codificate da un gene del cromosoma 19 e sono formate come risultato della proteolisi parziale di un singolo precursore. L'emivita del recettore è di 7-12 ore.

Quando l'insulina si lega al recettore, la conformazione del recettore cambia e si legano l'un l'altro, formando microaggregati.

Il legame dell'insulina al recettore avvia una cascata enzimatica di reazioni di fosforilazione. Prima di tutto, residui di tirosina autofosforilati sul dominio intracellulare del recettore stesso. Questo attiva il recettore e porta alla fosforilazione dei residui di serina su una specifica proteina chiamata substrato del recettore dell'insulina (SIR, o più spesso l'IRS dal substrato del recettore dell'insulina inglese). Esistono quattro tipi di IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Anche i substrati del recettore dell'insulina includono le proteine ​​Grb-1 e Shc, che differiscono dalla sequenza di amminoacidi IRS.

Due meccanismi per la realizzazione degli effetti dell'insulina

Ulteriori eventi sono divisi in due aree:

1. I processi associati all'attivazione di phosphoinositol-3-kinases - controllano principalmente le reazioni metaboliche del metabolismo di proteine, carboidrati e lipidi (effetti rapidi e molto rapidi dell'insulina). Ciò include anche i processi che regolano l'attività dei trasportatori di glucosio e l'assorbimento del glucosio.

2. Reazioni associate all'attività degli enzimi della chinasi MAP - in generale, controllano l'attività della cromatina (effetti lenti e molto lenti dell'insulina).

Tuttavia, tale suddivisione è condizionata, poiché nella cella sono presenti enzimi sensibili all'attivazione di entrambi i percorsi a cascata.

Reazioni associate all'attività del fosfatidilinositolo-3-chinasi

Dopo l'attivazione, la proteina IRS e un certo numero di proteine ​​ausiliarie contribuiscono alla fissazione dell'enzima eterodimero fosfoinositolo-3-chinasi contenente p85 normativo (il nome deriva dalla proteina MM 85 kDa) e la subunità catalitica p110 sulla membrana. Questa fosfolasi della membrana fosforila membrana fosfatidil inositolo fosfato in terza posizione al fosfatidil inositolo-3,4-difosfato (PIP2) e prima del fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato (PIP3). Considerato un pip3 può agire come un'ancora di membrana per altri elementi sotto l'azione dell'insulina.

Effetto della fosfatidilinositol-3-chinasi sul fosfatidilinositolo-4,5-difosfato

Dopo la formazione di questi fosfolipidi, viene attivata la protein chinasi PDK1 (3-fosfoinositide protein protein-chinasi-1) che, insieme alla chinasi della proteina del DNA (DNA-PK, protein chinasi dipendente dal DNA inglese, DNA-PK), fosforila il doppio della proteina chinasi B AKT1, inglese RAC-alfa serina / treonina-proteina chinasi), che è collegato alla membrana tramite PIP3.

La fosforilazione attiva la proteina chinasi B (AKT1), lascia la membrana e si sposta nel citoplasma e nel nucleo cellulare, dove fosforila numerose proteine ​​bersaglio (più di 100 pezzi), che forniscono un'ulteriore risposta cellulare:

Meccanismo di fosfoinositolo 3-chinasi dell'azione dell'insulina
  • in particolare, è l'azione della proteina chinasi B (AKT1) che porta al movimento dei trasportatori di glucosio GluT-4 sulla membrana cellulare e all'assorbimento del glucosio da parte di miociti e adipociti.
  • inoltre, ad esempio, la proteina attiva chinasi B (AKT1) fosforila e attiva la fosfodiesterasi (PDE), che idrolizza il cAMP in AMP, con il risultato che la concentrazione di cAMP nelle cellule bersaglio diminuisce. Poiché con la partecipazione di cAMP, la proteina chinasi A viene attivata, che stimola la glicogeno TAG-lipasi e fosforilasi, come risultato dell'insulina negli adipociti, la lipolisi viene soppressa e nel fegato la glicogenolisi viene interrotta.
Reazioni di attivazione della fosfodiesterasi
  • Un altro esempio è l'azione della proteina chinasi B (AKT) sulla glicogeno sintasi chinasi. La fosforilazione di questa chinasi la inattiva. Di conseguenza, non è in grado di agire sul glicogeno sintetasi, di fosforilare e inattivarlo. Pertanto, l'effetto dell'insulina porta alla ritenzione di glicogeno sintasi in una forma attiva e alla sintesi di glicogeno.

Reazioni associate all'attivazione del pathway della chinasi MAP

All'inizio di questa via, entra in gioco un altro substrato del recettore dell'insulina: la proteina Shc (Src (dominio omologia 2 contenente la proteina trasformata 1)), che si lega al recettore insulinico attivato (autofosforilato). Successivamente, la proteina Shc interagisce con la proteina Grb (la proteina legata al recettore del fattore di crescita) e la costringe a unirsi al recettore.

Anche nella membrana è presente costantemente la proteina Ras, che si trova in uno stato calmo associato al PIL. Vicino alla proteina Ras ci sono proteine ​​"ausiliarie" - GEF (fattore di scambio GTF in inglese) e SOS (figlio di sette senza cervello) e proteine ​​GAP (fattore di attivazione di GTPase).

La formazione del complesso proteico Shc-Grb attiva il gruppo GEF-SOS-GAP e porta alla sostituzione del PIL mediante GTP nella proteina Ras, che causa la sua attivazione (il complesso Ras-GTP) e la trasmissione del segnale alla chinasi di proteina Raf-1.

Quando attiva la proteina chinasi Raf-1, si attacca alla membrana plasmatica, fosforila ulteriormente chinasi su residui di tirosina, serina e treonina e interagisce anche con il recettore dell'insulina.

Successivamente, attivati ​​Raf-1 fosforila (attiva) MAPK-K, una proteina chinasi di MAPK (chinasi di proteina attivata dal mitogeno inglese, chiamato anche MEK, inglese MAPK / ERK chinasi), che a sua volta fosforila l'enzima MAPK (MAP chinasi, oppure ERK, chinasi segnale-regolata extracellulare inglese).

1. Dopo aver attivato la MAP-chinasi, direttamente o attraverso ulteriori chinasi, fosforila le proteine ​​del citoplasma, cambiando la loro attività, ad esempio:

  • l'attivazione della fosfolipasi A2 porta alla rimozione dell'acido arachidonico dai fosfolipidi, che viene poi convertito in eicosanoidi,
  • l'attivazione della ribosomiale chinasi innesca la traduzione proteica,
  • l'attivazione della fosfatasi proteica porta alla defosforilazione di molti enzimi.

2. Un effetto su larga scala è il trasferimento del segnale di insulina al nucleo. MAP chinasi indipendentemente fosforila e quindi attiva un numero di fattori di trascrizione, garantendo la lettura di alcuni geni importanti per la divisione, differenziazione e altre risposte cellulari.

Percorso dipendente dalla MAP per gli effetti dell'insulina

Una delle proteine ​​associate a questo meccanismo è il fattore di trascrizione CREB (proteina di legame degli elementi di risposta CAMP). Nello stato inattivo, il fattore è defosforilato e non influenza la trascrizione. Sotto l'azione di attivare i segnali, il fattore si lega a certe sequenze CRE-DNA (elementi di risposta CAMP), rafforzando o indebolendo la lettura di informazioni dal DNA e la sua attuazione. Oltre alla via MAP-chinasi, il fattore è sensibile alle vie di segnalazione associate alla protein chinasi A e alla calcio-calmodulina.

La velocità degli effetti dell'insulina

Gli effetti biologici dell'insulina sono divisi per il tasso di sviluppo:

Effetti molto veloci (secondi)

Questi effetti sono associati ai cambiamenti nei trasporti transmembrana:

1. Attivazione di Na + / K + -ATPasi, che provoca il rilascio di ioni Na + e l'ingresso di ioni K + nella cellula, che porta all'iperpolarizzazione delle membrane delle cellule insulino-sensibili (eccetto gli epatociti).

2. Attivazione dello scambiatore Na + / H + sulla membrana citoplasmatica di molte cellule e l'uscita dalla cellula degli ioni H + in cambio di ioni Na +. Questo effetto è importante nella patogenesi dell'ipertensione nel diabete mellito di tipo 2.

3. Inibizione della membrana Ca 2+ -ATPasi porta a un ritardo degli ioni Ca 2+ nel citosol della cellula.

4. Esci sulla membrana di miociti e adipociti dei trasportatori di glucosio GluT-4 e un aumento di 20-50 volte il volume del trasporto di glucosio nella cellula.

Effetti rapidi (minuti)

Gli effetti rapidi sono cambiamenti nei tassi di fosforilazione e defosforilazione degli enzimi metabolici e delle proteine ​​regolatrici. Di conseguenza, l'attività aumenta.

  • glicogeno sintasi (stoccaggio del glicogeno),
  • glucochinasi, fosfofuctokinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • piruvato deidrogenasi (ottenendo acetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduttasi (sintesi del colesterolo),
  • acetil-SCA-carbossilasi (sintesi degli acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),
  • fosfodiesterasi (cessazione degli effetti di mobilizzare ormoni adrenalina, glucagone, ecc.).

Effetti lenti (da minuti ad ore)

Gli effetti lenti sono il cambiamento nel tasso di trascrizione dei geni delle proteine ​​responsabili del metabolismo, della crescita e della divisione delle cellule, ad esempio:

1. Induzione della sintesi enzimatica

  • glucochinasi e piruvato chinasi (glicolisi),
  • ATP-citrato liasi, acetil-SCA-carbossilasi, acido grasso sintasi, citosolico malato deidrogenasi (sintesi degli acidi grassi),
  • glucosio-6-fosfato deidrogenasi (via del pentoso fosfato),

2. Repressione della sintesi dell'mRNA, ad esempio, per la carbossibutasi PEP (gluconeogenesi).

3. Aumenta la fosforilazione sierica della proteina ribosomiale S6, che supporta i processi di traduzione.

Effetti molto lenti (ore-giorno)

Effetti molto lenti realizzano la mitogenesi e la riproduzione cellulare. Ad esempio, questi effetti includono

1. Miglioramento nel fegato della sintesi della somatomedina, dipendente dall'ormone della crescita.

2. Aumentare la crescita cellulare e la proliferazione in sinergia con la somatomedina.

3. Transizione di cellule dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.

patologia

ipofunzione

Diabete mellito insulino-dipendente e non insulino-dipendente. Per diagnosticare queste patologie nella clinica utilizzare attivamente test di stress e determinazione della concentrazione di insulina e C-peptide.

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